Реферат Аутоиммунный тиреоидит (зоб Хашимото)
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является одним из распространенных заболеваний щитовидной железы, с момента описания которого японским хирургом Хашимото прошло более 80 лет. Вместе с тем до настоящего времени в отношении АИТ имеется ряд нерешенных проблем: этиология и патогенез заболевания недостаточны ясны; нет единой общепринятой классификации АИТ; нет четких критериев диагноза; патогенетическая терапия заболевания отсутствует, а подходы симптоматической терапии неоднозначны.
В настоящее время под АИТ понимают хроническое органоспецифическое заболевание щитовидной железы, характеризующееся лимфоидной инфильтрацией ее ткани, возникающей за счет аутоиммунных факторов.
Не вызывает сомнения, что АИТ - это генетически обусловленное заболевания, реализующееся при воздействии факторов окружающей среды. Наблюдения за разнояйцевыми близнецами свидетельствуют об одновременном возникновение у них АИТ в 3 - 9 %, а у однояйцевых близнецов - в 30 -60 % наблюдений. Генетическая предрасположенность к развитию АИТ подтверждается фактом ассоциации его с определенными антигенами системы HLA; чаще с HLA DR3 и DR5. По данным японских исследователей, наибольший риск возникновения АИТ связан с антигенами HLA DQW7. Необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве «гена болезни» нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций.
Риск развития АИТ во многом определяется возрастом и полом пациента. Соотношение женщин и мужчин, страдающих АИТ, в возрасте 40 -50 лет составляет 10 -15:1; у детей на 3 больных девочки приходится 1 мальчик. АИТ редко встречается у детей моложе 4 лет, максимум заболеваемости у них приходится на середину пубертатного периода. Распространенность АИТ у детей составляет 0,1 - 1,2 %, у женщин старше 60 лет она достигает 10%.
Помимо пола и возраста, существенную роль в развитии АИТ играют факторы внешней среды. В литературе дискутируется вопрос о зависимости между потреблением йода и риском развития тиреоидита. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что длительный прием избыточного количества йода может привести к увеличению частоты АИТ у лиц, имеющих к нему генетическую предрасположенность. Речь идет об очень высоких дозах йода - десятках и сотнях миллиграммов. Вместе с тем нет оснований считать, что восполнение нормальной потребности в йоде(100 - 200 мкг/сут) может увеличивать частоту аутоиммунной патологии у здоровых лиц. Обсуждается возможная роль стимуляции аутоиммунного процесса в щитовидной железе под влиянием лития, интерферона, воздействия ионизирующей радиации, а также ряда инфекционных агентов.
2.Патогенез
АИТ соответствует пяти классическим критериям аутоиммунной болезни, сформулированными Ф. Милгтон и Е. Витебский. К ним относятся:
1. Наличие в крови больного органоспецифических аутоантител, либо подтверждение клеточно - опосредованной цитотоксичности.
2. Идентификация специфического аутоантигена, вызывающего иммунопатологическую реакцию.
3. Экспериментальное подтвеждение иммуноагрессии к данному антигену, то есть создание экспериментальной модели данной болезни или синдрома.
4. Наличие специфических для данной болезни (синдрома) клинико - лабораторных симптомов и патоморфологических изменений в соответствующих органах и тканях.
5. Возможность «трансплантации» болезни донору в результате введения ему сыворотки с антителами или стимулированными лимфоцитами.
Соответствие АИТ первому и главному критерию иммунопатологического процесса доказывается наличием у больных признаков неспецифической или органоспецифической аутоиммунной реакции.
Аутоиммунный реакции - важный механизм сохранения стабильности гомеостаза нейроэндокринной системы. Аутоиммунизация - это «иммунологическое реагирование» на антигены собственных тканей (так называемые аутоантитела).
Специфическая защитная реакция на эндо- или экзоантигены характеризуется, с одной стороны, выработкой антител, которые являются эффекторами В - системы иммунитета (гуморальный тип иммунного ответа), с другой - антигенспецифических активных Т - лимфоцитов (клеточный иммунный ответ). Некоторые из последних выполняют функцию эффекторов (Т - эффекторы, Т - киллеры), другие (индукторы), секретируя лимфокины, участвуют в регуляции иммунного ответа (Т - хелперы, Т - супрессоры и т.д.).
Т - супрессоры обладают регуляторными свойствами, блокируют и подавляют «запрещенные» клоны реактивных Т - хелперов, осуществляя тканевую толерантность, предупреждая иммунные реакции или выполняя функции иммунного надзора, тормозят антителообразование (включая аутоантителогенез). Потеря активности - основное условие развития аутоиммунного процесса.
Т - киллеры «ответственны» за прямую цитотоксичность. Находясь под контролем Т - супрессоров, они разрушают клетки - мишени, обеспечивая генетическое постоянство внутренней среды организма, защищая его от новообразований, аутоиммунных заболеваний и чужеродных белков.
В - лимфоциты - предшественники антителообразующих плазматических клеток, в которые они превращаются в результате взаимодействия с Т - индукторами и Т - лимфоцитами, «размножаются», дифференцируются, превращаясь в плазматические клетки, способные синтезировать иммуноглобулины. При АИТ чаще имеет место увеличение количества иммуноглобулинов G и М.
В результате контакта с антигеном антигенспецифические сенсибилизированные Т - лимфоциты синтезируют лимфокины, регулирующие функции систем ответственных за иммунный ответ.
Макрофаги осуществляют распознавание, захват, переработку, презентацию антигена, а также удаление избыточного количества антигенного материала, который может заблокировать включение Т- и В - лимфоцитов в иммунный ответ. Они вызывают и цитотоксический эффект, являются активно секретирующими клетками, продуцируют ряд медиаторов, регулирующих иммунный реакции.
Аутоагрессивные аутоиммунные реакции характеризуются нарушением ответа на аутоантигены при сохранении основных функций иммунной системы: распознавание и элиминация антигенов. Существует ряд концепций относительно механизмов развития аутоиммунных заболеваний, в которых на первый план выдвигают либо изменения в клетках органов - мишеней, либо дефекты в самой иммунной системе.
Клетки - мишени «несут» на мембране два класса антигенов HLA - системы. Их экспрессия увеличивается под воздействием вирусов, избытка йода, радиации, других физических и химических факторов.
Необходимые условия перехода физиологических аутоиммунных процессов в патологические аутоагрессивные - дисфункция иммунной системы с чрезмерным реагированием на ауто - и перекрестнорегулирующие антигены. Аутоиммунные болезни рассматриваются не как гиперфункция иммунной системы, а как ее дисфункция в связи с недостаточностью регуляторных механизмов.
Причиной дисфункции системы регуляторных Т - лимфоцитов может служить врожденное или приобретенное нарушение деятельности тимуса - центрального «пульта» иммунной системы, ответственного за созревание и дифференцировку всех субпопуляций Т - лимфоцитов.
При врожденном или приобретенном дефекте активности Т - супрессоров «запрещенные» клоны лимфоцитов выживают, они «заселяют» щитовидную железу и взаимодействуют с органоспецифическими антигенами непосредственно или через хелперы. В результате в процесс вовлекаются В - лимфоциты, продуцирующие антитела. Тиреоидный эпителий повреждается, ткань щитовидной железы инфильтрируется лимфоцитами. Тиреоидные антитела, связанные с лимфоцитами, образуя иммунные комплексы, обуславливающие цитотоксический эффект.
Специфической иммунопатологической реакцией называют появление в крови и тканях антител и аутосенсибилизированных лимфоцитов. Считается, что при АИТ базисным процессом является гуморальный механизм иммунитета, то есть продукция антител к тиреоидным антигенам. Однако инициальную патогенетическую роль играет нарушение в клеточно - опосредуемом звене иммунной системы. Имеется ввиду или дефицит Т - супрессоров, открывший возможность клонирования «запрещенных» В - лимфоцитов, которые продуцируют антитиреоидные антитела, или дефект Т - хелперов, ошибочно презентирующих эффекторам иммунной системы собственные тиреоидные антигены.
Антигенная структура щитовидной железы насчитывает более 10 клеточных и коллоидных антигенов. Но при исследовании гуморального иммунитета при АИТ определяется только четыре тиреоидных антигена: тиреоглобулина (Тг), вторго коллоидного антигена (2КА), микросомального антигена (МАГ) и нерецепторного антигена клеточных мембран (НАМ). Также имеется много сообщений о наличии в крови больных АИТ антител, блокирующих или стимулирующих ТТГ - рецепторы и антител к клеткам щитовидной железы.
Принципиальное различие между гипертрофическим и атрофическим АИТ состоит в том, что при первом сохраняется способность тиреоцитов отвечать на стимуляцию ТТГ - рецептора, при втором - она блокирована специальными антителами, конкурирующими с тиреостимулирующими антителами. Первый - развивается в более раннем возрасте. Кроме того сообщалось о возможности нормализации функции щитовидной железы при втором.
Наряду с антителозависимой цитотоксичностью в патогенезе АИТ представляется и клеточное звено. Характерно увеличение числа К - клеток в крови у больных с АИТ, процент и абсолютное количество которых коррелировало с уровнем сывороточного тиреоглобулина и было обратно пропорционально концентрации тиреоидных гормонов.
Доказано, что наряду с антителзависимыми и клеточно - опосредованными цитолитическими процессами при АИТ действует механизм тиреоидной деструкции. В тиреоцитах при АИТ выявлены депозиты иммунных комплексов, располагающихся главным образом в области базальных мембран тиреоидных фолликулов. Отмечено повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов.
Аутоиммунитет связан с генетическими факторами. Определение антигенов гистосовместимости имеет практическое значение, так как позволяет прогнозировать возможность развития различных заболеваний. Выраженная генетическая предрасположенность к АИТ связана с HLA-B8, HL -DR3. С их наличием в фенотипе связывают выраженное подавление функции Т - супрессоров. Большую значимость имеет определение антигенов 2 класса HLA - системы (локусы D и DR). При АИТ частота выявления антигенов DR5 и DR3 повышена, причем его «зобный вариант» ассоциирован с DR5. «Носительство» DR3 предопределяет возможность развития атрофического АИТ. Для гипертрофического более характерны HLA-B8, DR6, DW3. DR 5 является акцептором Т - супрессоров и стимулирует их к высвобождению простогландинов DR3 индуцирует хелперную функцию Т - лимфоцитов.
У больных АИТ нередко выделяют другие заболевания, которые также имеют аутоиммунную природу (пернициозная анемия, аддисонова болезнь, миастения, идиопатический гипопаратиреоз, сахарный диабет, ревматоидный артрит, системная красная волчанка).
В заключение можно сказать, что АИТ представляет классический вариант полигенного синдрома с наследственным предрасположением, при котором аутоиммунная атака фолликулярных структур щитовидной железы детерминируется взаимодействием наследственно-генетического субстрата и эндогенно-средовых провоцирующих факторов. При этом по поводу генетики АИТ надо признать, что присущий аутоиммунным синдромам полигенный или мультифакториальный тип наследования практически исключает возможность не только полного, но даже приблизительного генотипирования.