Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему: Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких
Автореферат диссертации по медицине на тему Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких
На правах рукописи >/
ШАБАНОВ ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
доктор медицинских наук, профессор Прибылова Надежда Николаевна Официальные оппоненты:
Горшунова Нина Корниловна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, заведующий кафедрой.
Мельчинская Евгения Николаевна - доктор медицинских наук, Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница» скорой медицинской помощи г. Курска, врач-эндокринолог.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^
Защита состоится <сЙ5Г й&ч-еуч 2012 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан 012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, // I
д.м.н., профессор // I Маль Г.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время главными причинами смертности в России считаются ишемическая болезнь сердца и другие заболевания, ассоциированные с атеросклерозом (Оганов Р.Г., 2008; Аронов Д.М., 2009; Шаль-нова СЛ., 2009; Чазов Е.И., 2012). Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий (Januzzi J. et al., 2007; Virmani R. et al., 2008), т.е. формированием коронарной недостаточности, приобретающей хронические черты после «обострения» ИБС - инфаркта миокарда (Лупанов В.П., 2009). Хроническая об-структивная болезнь легких также относится к часто встречающимся заболеваниям. По данным различных авторов, сочетания ИБС с ХОБЛ составляют от 18,7% до 88,3% в структуре заболеваемости больных старше 40 лет (Симонен-ко В.Б., 2007; Демко И.В., 2007; Карпов P.C., Дудко В.А., 2008). Причины подобного сочетания многообразны (Чучалин А.Г., 2011). Среди них особую роль играют общие факторы риска. Определение эпикардиального жира может служить важным дополнительным маркером кардиоваскулярного риска, особенно при сочетании ХОБЛ и ИБС. Важным представляется комплексная оценка пациентов с сочетанной патологией - ИБС и ХОБЛ с использованием прогностических индексов, одним из которых является индекс BODE. (Чучалин А.Г., Ов-чаренко С.Н., 2011) Сложным вопросом остается определение тактики лечения таких пациентов, т.к. возникает опасность полипрагмазии. Кроме того, в связи с сопутствующей патологией возможны и противопоказания к назначению основных базисных препаратов при лечении ХОБЛ. Учитывая концепцию развития фармацевтического рынка РФ, к 2015 году поставлена задача достижения доли в 80% отечественных препаратов. С учетом этого представляется актуальным провести исследование отечественных препаратов лозартана (Блоктран, ФК «Фармстандарт») и аторвастатина (Липтонорм, ФК «Фармстандарт») в условиях реальной клинической практики у пациентов с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза с артериальной гипертензией и ХОБЛ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.
Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Номер государственной регистрации- 0120.1177947
Цель исследования: определить особенности сердечной и легочной гемодинамики, плазменный уровень эвдотелина-1, эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию и корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран, Фармстандарт) и аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. на основании результатов клинического и ультрасонографического обследования пациентов с комплексной оценкой их состояния и поиском новых общих факторов риска.
1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1, параметрами внутрисердечной и легочной гемодинамики.
2. Проанализировать возможности определения толщины эпикардиального жира методом Эхо-КГ с проведением анализа взаимосвязей между толщиной эпикардиального жира, индексом массы тела, диастолической дисфункцией ЛЖ, уровнями систолического артериального давления и систолического давления в легочной артерии у больных сочетанной кардиореспираторной патологией.
3. Определить прогностические возможности применения индекса BODE у пациентов с коморбидной патологией - ИБС, постинфарктный кардиосклероз в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.
4. Проанализировать влияние терапии лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) и аторвастатином (Липтонорм, Фармстандарт) на уровень легочной гипертензии, эндотелиальную и диастолическую дисфункцию сердца у больных кардиореспираторной патологией.
5. Оценить влияние краткосрочной активной мукорегуляторной терапии кар-боцистеином (Флуифорт, Dompe pharm.) на показатели ФВД и функциональную недостаточность (тест 6-минутной ходьбы) пациентов с сочетанной патологией -ИБС, постинфарктный кардиосклероз, АГ и ХОБЛ II-III ст.
Новизна исследования. Впервые доказано корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) на эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию, диастолическую дисфункцию левого и правого желудочков. Впервые произведена комплексная оценка состояния пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией с использованием индекса BODE, характеризующего ОФВ1, степень выраженности одышки по шкале MRS, ИМТ и дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы. Впервые выявлена прямая корреляционная связь средней силы между толщиной эпикардиального жира и СДЛА, диастолической дисфункцией левого желудочка, уровнем систолического АД. Впервые доказано позитивное влияние активной мукорегуляторной терапии базисным препаратом для лечения ХОБЛ (GOLD, 2011) карбоцистеином (Флуифорт), заключающееся в улучшении параметров ФВД и показателей переносимости физической нагрузки по результатам теста с 6-минутной ходьбой.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Им проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и обобщены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 85% с проведением набора больных,
разделения их на рандомизированные группы, разработки дизайна исследования, осуществлением клинических наблюдений, проведением УЗ-диагностики сердцаполучением первичных данных и их статистической обработки.
Автором лично проанализированы результаты допплерографического исследования эндотелиальной функции плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией; лично участвовал в определении концентрации эндоте-лина-1 в крови методом иммуноферментного анализа.
Практическая значимость. В клинической практике у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ доказана необходимость комплексной оценки показателей сердечной и легочной гемодинамики, эндотелиальной, систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ с параллельной оценкой толщины эпикар-диального жира и определением индекса BODE. Выявление эндотелиальной дисфункции по результатам допплерографического исследования и пробы с реактивной гиперемией может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии. С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ дополнительно к базисной терапии показано применение Блоктрана и Липтонорма, которые улучшают показатели внутрисердечной, легочной гемодинамики и функцию эндотелия, замедляя прогрессирование легочно-сердечной недостаточности.
Внедрение результатов в практику здравоохранения. Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, пульмонологического и отделения ультразвуковой диагностики БМУ «Курская областная клиническая больница», в клинической практике отделений терапевтического профиля НУЗ ОБ на ст. Курск ОАО «РЖД», в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, 4 из которых в изданиях, определенных перечнем ВАК РФ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У обследованных больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. диагностируется ЭД, ассоциированная с резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, ростом уровня ЭТ-1 в плазме крови, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени тяжести АГ, ХОБЛ.
2. У больных с коморбидной сердечно-легочной патологией установлена прямая корреляционная зависимость между диастолической дисфункцией сердца, уровнем САД и СДЛА, толщиной ЭЖ.
1 За помощь в выполнении эхокардиографических исследований выражаем искреннюю благодарность заведующему отделением ультразвуковой диагностики БМУ «КОКБ», к.м.н. М.В. Новикову
3. При коморбидной сердечно-легочной патологии для комплексной оценки состояния пациентов необходимо использование индекса BODE, включающего определение выраженности одышки (шкала MRS), ИМТ; дистанцию, пройденную в тесте 6МХ и уровень ОФВ1.
4. При сравнительном анализе лечения пациентов антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА И) лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) на фоне стандартной терапии отмечен выраженный клинический эффект и выявлены плейотропные эффекты ингибитора ГМГ-КоА-редукгазы аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) в виде достоверного уменьшения уровня ЛГ, ЭД, улучшения диасголической функции миокарда.
5. Краткосрочные курсы активной мукорегуляторной терапии карбоцистеи-ном (Флуифорт, Dompe pharm.) приводят к достоверному улучшению показателей ФВД и увеличению расстояния, пройденного в тесте 6МХ, в сравнении с пациентами, получающими базисную терапию при обострении ХОБЛ.
Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях (г. Гомель (р. Беларусь) в 2012 году, в г. Курске в 2010,2011,2012), на конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011), на VII Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (г. Курск, 2012), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), на заседаниях общества кардиологов и терапевтов (2010, 2011), на 76 и 77-й итоговых межвузовских научных конференциях молодых ученых (Курск, 2011,2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 10 рисунками. Библиографический список включает 123 литературных источника, из них 90 отечественных и 33 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных
Работа выполнялась в течение 2010 - 2012 гг. на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (зав. кафедрой, д.м.н., профессор H.H. Прибылова). Критерии включения в исследование: добровольное информированное согласие пациентов на участие в исследовании; наличие верифицированной ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой степени в фазу обострения; хронические формы ИБС, постинфарктный кардиосклероз; АГ (казуальное значение САД 140-179 мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст.), т.е. 1-й или 2-й степени; отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования. Критерии исключения: пороки сердца, аритмии, тяжелая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, патология печени, почек. В исследование включен 201 пациент в возрасте от 41 до 64 лет
(средний возраст составил 49+5,2 года). Основную группу составили 90 пациентов, разделенные на две подгруппы: 1-я подгруппа - больные с ИБС, постик-фарктным кардиосклерозом и ХОБЛ средней и тяжелой степенью тяжести в сочетании с АГ 1-2 степени (58 больных); 2-я подгруппа - больные с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и ХОБЛ средней и тяжелой степенью тяжести без АГ (32 пациента). Рандомизированные группы сравнения: 34 больных с ХОБЛ II-III стадии без ИБС; 45 больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом без ХОБЛ. Контрольная группа - 32 человека среднего возраста без заболеваний сердца и легких. Для оценки степени тяжести легочной артериальной ги-пертензии (ЛГ) использовалась классификация, которая была утверждена в 2008 г. на V Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии. Диагноз: ИБС, постинфарктный кардиосклероз устанавливался в соответствии с рекомендациями ВНОК, 2009 г., и МКБ-10 с учетом анамнеза, данных ЭКГ, УЗИ сердца. Диагноз ХОБЛ верифицировали согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в соответствии с рекомендациями Международного консенсуса "GOLD" (2011), а также руководствовались монографией, клиническими рекомендациями по пульмонологии 2011 гг. под ред академика РАМН А.Г. Чучалина.
Методы обследования: эходопплеркардиография («Logic 500», «Aloka 1700») с исследованием внутрисердечной гемодинамики по рекомендациям ASE (Park S.H., Shub С. et al., 1996). Определение эндотелина-1 в ЭДТА-плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор Biomedica, кат. № 442-0052). Степень эндотелийзависимой вазодилатации сосудов оценивалась с помощью функциональной пробы с реактивной гиперемией по Celermajer и соавт. (1992). Линейным датчиком 10 МГц определялась вазомоторная реакция плечевой артерии (ПА) в пробе с реактивной гиперемией. Для определения функционального класса ХСН использована проба с 6-минутной ходьбой по стандартному протоколу Enright & Sherrill, 1998; Enright, 2003. Терапия ИБС согласно рекомендациям ВНОК (2008) включала антиагрегантную терапию (аспирин); ингибиторы АПФ, нитраты по потребности. Базисная терапия ХОБЛ проводилась согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств (XII выпуск, 2011) Беродуалом Н, Симбикортом, Спиривой. Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере с применением пакетов статистических программ Statgraphics Plus for Windows 3.0, Биостатистика для Windows 4.03 (по книге Stanton A. Glantz, 1998) и следующих статистических методов: дисперсионного анализа, критерия Стьюден-та, критерия Ньюмена-Кейлса. Для оценки силы связи между показателями использовался корреляционный анализ Пирсона (г). Различия между группами пациентов признавали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Допплерэхокарднографическая оценка гемодинамики малого круга и легочной гипертензии при сочетанной патологии ИБС, АГ и ХОБЛ
При анализе 201 истории болезни больных ИБС установлено, что наиболее частыми коморбидными состояниями у данной группы пациентов является сочетание с ХОБЛ - 61%, АГ в 53% случаев; у 39% констатировано наличие постинфарктного кардиосклероза. Показатели легочной гемодинамики изучены у 135 пациентов, из них 90 больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ, которых разделили на три группы: 1-я группа - ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II ст. - 29 больных; 2-я группа ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ III ст. -28 человек; 3-я группа была поделена на подгруппы: ЗА - пациенты с ИБС, стабильной стенокардией III ст., постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с ХОБЛ II-III ст. и АГ 1-2 ст. (18 пациентов); ЗВ-подгруппа: больные ИБС, стабильной стенокардией III ст., постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с ХОБЛ II-III ст. без АГ (15 больных). Контрольная группа состояла из 15 человек без заболеваний легких и сердца. Констатировано ухудшение гемодинами-ческих показателей ПЖ в зависимости от выраженности стадии заболевания при повышении степени тяжести ХОБЛ у больных ИБС (табл. 1)
Эхокардиографические показатели систолической функции ПЖ при ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ различных степеней тяжести (М±Б)