Автореферат и диссертация по медицине (14.01.29) на тему: Поражение почек при наследственных и приобретенных тромбофилиях
Автореферат диссертации по медицине на тему Поражение почек при наследственных и приобретенных тромбофилиях
На правах рукописи
Боброва Лариса Александровна
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЯХ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
доктор медицинских наук, профессор Наталья Львовна Козловская Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Прокопенко доктор медицинских наук, профессор Алексей Юрьевич Николаев
Федеральное Государственное Учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации
Защита диссертации состоится « ХЗ 2010 г. в /3 часов
на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)
Автореферат разослан « У^ у> У/ 2010г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
В последние годы неуклонно возрастает интерес к изучению различных форм сосудистой патологии почек. Наряду с атеросклерозом, васкулитами, гипертонической болезнью к таковым относят и тромботическое поражение почечных сосудов. Несмотря на многообразие причин тромбозов, наиболее изучена иммунная форма тромбофилии - антифосфолипидный синдром (АФС), хотя сегодня в качестве еще одной причины тромботического поражения сосудов рассматривают также генетические формы тромбофилии.
В настоящее время появились данные о важной роли наследственной тромбофилии (НТФ) в патогенезе микроциркуляторных тромбозов. Доказана взаимосвязь генетический тромбофилии с повышенным риском развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца, акушерской патологии \AdamskiM.G. е!а1, 2009; Макацария А.Д., БицадзгВ.О., 200б\. Однако ВКЛЭД ЭТОЙ формы тромбофилии в развитие тромбозов почечных сосудов, в том числе микроциркуляторного русла изучен недостаточно. В последние годы появились немногочисленные исследования, в которых показано влияние НТФ на риск развития классических форм тромботической микроангиопатии (ТМА) ^икег с, е/ а. 2009], а также ее роль в формировании нефросклероза у больных в отсутствие ХГН, сахарного диабета и АГ [во/опияь. е/ы., 200б\.
До недавнего времени ТМА как морфологическая основа патологии почек была изучена только при гемолитико-уремическом синдроме и тромботической тромбоцитопенической пурпуре. В последние годы доказана принадлежность к группе ТМА Афс-нефропатии (АФСН) [ЫосИу £) е! Ы„ 1999; Козловская Н.Л., 200б]. Принимая во внимания схожесть тромботических проявлений при АФС и НТФ, установленный факт прокоагулянтного влияния последней, оправдано предположение о возможности развития новой формы ренальной ТМА, обусловленной генетической тромбофилией. В связи с этим изучение ее вклада в формирование поражения сосудов почек приобретает большое значение для клинической практики, позволяя определить взаимосвязь между
гемокоагуляционными нарушениями и тромбоокклюзивным поражением микроциркуляторного русла почек, выявить характерные клинические и морфологические признаки этой патологии.
Цель работы: установить возможность развития и охарактеризовать клинические проявления поражения почек при наследственной тромбофилии; оценить ее влияние на течение и прогрессирование хронического гломерулонефрита.
1. Изучить клинические проявления нефропатии при наследственных тромбофилиях;
2. Сравнить клинико-морфологические проявления и характер течения нефропатии при наследственной и приобретенной (АФС) тромбофилиях;
3. Оценить особенности течения и темп прогрессирования ХГН в зависимости от генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза.
Впервые в клинической практике на достаточно большом клиническом материале проведено комплексное изучение наиболее распространенных форм гематогенных тромбофилий у больных с нефропатиями. Исследована роль наследственной тромбофилии в развитии патологии почек и ее влияние на течение и прогрессирование нефропатии. Установлена возможность развития нефропатии у больных с определенными «протромбогенными генотипами» генов MTHFR С677Т, PAI-1 -675 4G/5G, FGB-455 G/A, ITGB3 L33P. Охарактеризованы особенности клинико-морфологической картины поражения почек в зависимости от носительства полиморфных маркеров генов гемостаза. Установлено ее сходство с АФСН. Доказано, что мультигенная тромбофилия (МТФ) является фактором риска развития тромбозов в микроциркуляторном русле почек. Показано, что морфологической основой поражения почек при данной патологии является ТМА, аналогичная таковой у больных АФСН. Продемонстрировано неблагоприятное влияние МТФ на течение ХГН. Установлено, что наличие МТФ способствует более быстрому прогрессированию нефропатии.
Результаты проведенного исследования позволяют выделить МТФ в самостоятельный фактор риска развития сосудистой патологии почек и могут способствовать разработке дополнительных критериев для выделения групп больных ХГН с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности. Полученные данные дают основания разработать подходы к профилактике и лечению пациентов с почечной ТМА, обусловленной генетической тромбофилией, а также больных ХГН с МТФ. Результаты работы обосновывают необходимость расширенного анализа показателей гемостаза с определением параметров, характеризующих активацию внутрисосудистого свертывания крови, у больных -носителей нескольких «протромбогенных» аллелей с целью определения объема лечебных и профилактических мероприятий.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Университетской клинической больнице № 3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Апробация работы проведена 4 июня 2010 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ и кафедры терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на 7-ом Международном конгрессе по системной красной волчанке (Амстердам, май 2008г.), Московском городском обществе терапевтов (Москва, ноябрь 2008г.), Всемирном конгрессе нефрологов (Милан, май 2009г.), ХЬУП Европейском конгрессе нефрологов
(ERA-EDTA Мюнхен, июнь 2010г.), VII Съезде Научного общества нефрологов
России (Москва, октябрь 2010г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Наличие мультигенной тромбофилии приводит к развитию клинических проявлений, аналогичных симптомам АФС.
2. У больных как с наследственной, так и приобретенной тромбофилиями развивается активация внутрисосудистого свертывания крови, вносящая вклад в формирование ренальной дисфункции.
3. Мультигенная тромбофилия может быть причиной поражения почек, характеризующегося, как и АФСН, клинико-морфологической картиной ТМА и является неблагоприятным фактором, способствующим ухудшению «почечной выживаемости».
4. У пациентов с ХГН, имеющих множественные полиморфизмы генов гемостаза, возможно развитие острой ТМА. Тромбофилия независимо от ее природы способствует прогрессированию хронического гломерулонефрита за счет развития ТМА, присоединившейся к активному иммунному воспалению.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов. Текст изложен на 220 страницах машинописного текста, включает 61 таблицу, 72 рисунка, 8 клинических наблюдений. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 296 зарубежных источников.
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю - д.м.н., профессору Н.Л.Козловской за помощь в работе над диссертацией, а также коллективам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ, клиники нефрологии, терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М. Сеченова. Автор признателен д.м.н М.В.Немцовой и н.с. В.В. Шкарупо за помощь в проведении генетических исследований. Автор особенно признателен д.м.н., профессору В.А.Варшавскому и в.н.с. Е.П.Голицыной за помощь в проведении морфологического исследования.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования
Было обследовано 313 человек с признаками поражения почек: 194(62%) женщины и 119 (38%) мужчин в возрасте от 16 до 70 лет (Me 35 [27;48]), наблюдавшихся в клинике с 1998 по 2009 гг.
Критериями отбора пациентов для проведения исследования маркеров наследственной и приобретенной тромбофилии были:
1. Тромбозы различной локализации;
2. Признаки поражения почек:
- артериальная гипертензия (АГ);
- нарушение функции почек (снижение СКФ изолированное или в сочетании с повышением уровня сывороточного креатинина (Скр);
- мочевой синдром разной степени выраженности;
3. Синдром потери плода у женщин: привычные выкидыши, ранняя преэклампсия (до 34 недели беременности), с сохраняющимися более 6 месяцев после родов изменениями в анализах мочи и АГ.
У всех пациентов были определены лабораторные маркеры АФС (AKJ1, ВА), у 255 из них также исследованы полиморфизмы генов гемостаза, у 58 человек были исследованы только маркеры АФС. Затем, в соответствии с разработанными критериями, из исследования исключены 111 пациентов с системными (системная красная волчанка, ANCA - ассоциированный васкулит), инфекционными (инфекционный эндокардит, туберкулез) и лимфопролиферативными заболеваниями, интерстициальным нефритом любого генеза (лекарственный, уратная нефропатия), поликистозом почек, ожирением (ИМТ более 30), в возрасте старше 55 лет, женщины с нормализацией уровня АД и исчезновением мочевого синдрома к 6 месяцу после перенесенной нефропатии беременных.
Для окончательного анализа было отобрано 202 пациента с тромбофилией и поражением почек: 122 (60%) женщины и 80 (40%) мужчин в возрасте от 16 до 55 лет (средний возраст 34,8± 11 лет). У 154 были определены АФА и проведено генетическое исследование. У 115 из них выявлены только мутации в генах
гемостаза, что позволило отнести этих пациентов в группу «изолированной» наследственной тромбофилии. У 39 больных наряду с мутациями обнаружены и положительные АФА, что дало основание выделить их в группу комбинированной тромбофилии. У них и у 48 больных с положительными АФА, которым генетическое исследование не выполнялось, согласно критериям Sapporo с дополнениями 2004г диагностирован ГГАФС. Все больные ПАФС имели признаки поражения почек, которые рассматривали как АФСН: мочевой синдром, сочетание АГ с ренальной дисфункцией, представленной изолированным нарушением фильтрационной функции почек с эпизодами транзиторной гиперкреатининемии или стойким повышением уровня Скр, признаки острой или хронической ТМА по данным морфологического исследования, нарушение внутрипочечной гемодинамики в виде обеднения почечного кровотока в режиме ЦЦК, начиная с уровня дуговых сосудов, и снижение скоростных показателей кровотока в сегментарных и междолевых артериях (дистальный тип ишемии) по данным УЗДГ сосудов почек.
В 1-ую - основную группу вошли 100 пациентов с клиническими проявлениями тромбофилии (тромбозы различной локализации, синдром потери плода) и поражением почек. На основании выявленных маркеров тромбофилии пациенты были разделены на две подгруппы:
• подгруппу больных с комбинированной тромбофилей, (КТФ) - составили 35 человек: 10 (29%) мужчин и 25 (71%)женщин, средний возраст 36,8 ± 11,5 лет, у которых наличие полиморфных маркеров генов гемостаза сочеталось с положительными серологическими маркерами АФС. У всех больных диагностирован ПАФС.
• подгруппу больных с наследственной тромбофилией, (НТФ) - составили 65 пациентов: 28(44%) мужчин и 37 (56%)женщин, средний возраст 33 ± 10 лет, с отрицательными серологическими маркерами АФС.
Во П-ую группу (ХГН +ТРФ) вошли 56 больных: 25(45%) мужчин и 31 (55%) женщина, средний возраст 35± 11 лет с различными формами ХГН. Клинические
варианты нефрита оценены в соответствии с классификацией Е.М. Тареева (1972г.) на момент первого обследования в клинике. Распределение их было следующим: ХГН латентного типа диагностирован у 8% больных, гематурического типа - у 38 %, нефротического типа - у 40% и смешанного типа - у 14% больных. У 4 больных была выявлена комбинированная тромбофилия, у 2 - АФА и генетическое исследование не проводилось, у остальных -наследственная. При анализе влияния тромбофилии на показатели функции почек больные были разделены на две подгруппы с учетом длительности заболевания: до 24 мес. включительно, которую составили 20 больных (36%) и более 24 мес. -36 больных (64%). Больные с давностью нефрита более 24 мес. были старше (40± 11 лет уз 33 ± 10 лет; р<0,05), но не различались по частоте выявления у них «протромбогенных» генотипов всех исследованных генов.
Контрольную ретроспективную группу составили 46 больных с первичным АФС (29 (63%) женщин и 17 (37%) мужчин, средний возраст 36± 10 лет), у которых не определяли маркеры наследственной тромбофилии. У всех пациентов этой группы инструментально или морфологически подтверждена АФСН.
Исследование состояло из двух частей. В первой части изучали значение «изолированной» генетической тромбофилии как возможного самостоятельного фактора, приводящего к поражению почек. С этой целью мы сравнили клинико-морфологические проявления нефропатии у больных с генетической тромбофилией (подгруппа НТФ, п=65) и у больных ПАФС, имеющих комбинированную тромбофилию (подгруппа КТФ, п=35), а затем - больных ретроспективной группы (группа АФСН, п=46). Во второй части исследования мы проанализировали связь тромбофилии с клиническими проявлениями ХГН и оценили ее влияние на «почечную» выживаемость.
Поражение почек было представлено АГ, мочевым синдромом, признаками нарушения функции в различных сочетаниях. Критериями АГ являлись уровень систолического АД >140 мм рт.ст. и/или уровень диастолического АД > 90 мм. рт. ст. до назначения антигипертензивных препаратов. Протеинурию определяли как
суточную экскрецию белка не менее 0,1 г/сут. (при значениях 0,1-0,4 г/сут -минимальная, 0,5-3,0 г/сут -умеренная, более 3 г/сут - выраженная). Гематурию считали минимальной при количестве эритроцитов до 5 в п/зр, умеренной - от 6 до 15 в п/зр., более 15 в п/зр - выраженной. Нарушение функции почек определяли при значении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по методу Реберга-Тареева ниже 80 мл/мин и/или уровне Скр выше1,4мг/дл. Указанные биохимические показатели регистрировались на момент поступления в клинику (до начала лечения) и в конце периода наблюдения. «Почечным исходом» считали стабильное повышение уровня Скр > 1,4 мг/дл в течение не менее 6 месяцев. Длительность нефропатии определяли как время от появления первых документированных признаков поражения почек до окончания наблюдения в месяцах. Для обследования больных использовали общеклинические и специальные методы (Схема 1).