Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему: Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином
Автореферат диссертации по медицине на тему Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином
На правах рукописи
МОРГУНОВА ТАТЬЯНА БОРИСОВНА
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: МОНОТЕРАПИЯ ЬТИРОКСИНОМ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЬТИРОКСИНОМ И ТРИЙОДТИРОНИНОМ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова
доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна
доктор медицинских наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович
доктор медицинских наук, профессор Старостина Елена Георгиевна
Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет МЗ РФ
Защита состоится « » 2005 года в 14 часов
на заседании Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН
Автореферат разослан« » 2004 года
Ученый секретарь специализированного совета, доктор Т.В. Семичева медицинских наук:
Распространенность манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет 0,2 - 2%, но в отдельных группах населения, в частности среди пожилых людей, она достигает 15%, поэтому гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Манифестный гипотиреоз является абсолютным показанием для заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. В настоящее время для заместительной терапии гипотиреоза используется преимущественно монотерапия 1_-тироксином, хотя работы, которые бы напрямую сравнивали ее с комбинированной терапией 1_-Т4+1.-ТЗ, до настоящего времени практически не проводились. В последние годы в литературе стали появляться сообщения о некоторых преимуществах комбинированной терапии 1.-ТЗ+1--Т4 при гипотиреозе. Ряд исследований свидетельствуют о положительной динамике психологических показателей на фоне комбинированной терапии 1_-Т4+1.-ТЗ по сравнению с монотерапией 1_-Т4. С другой стороны, некоторые работы не подтвердили преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией 1.-Т4. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют однозначные данные о возможных преимуществах и недостатках комбинированной терапии 1_-Т4+1--ТЗ по сравнению с монотерапией 1.-Т4. Следует отметить, что, несмотря на простоту и удобство монотерапии (.-Т4 часть пациентов по разным причинам находятся в состоянии хронической декомпенсации гипотиреоза, либо же, несмотря на поддержание нормального уровня ТТГ, предъявляют жалобы, характерные для гипотиреоза, что в какой-то мере может быть свидетельством несовершенства этой заместительной терапии.
Целью работы явилась оценка особенностей заместительной монотерапии 1.-Т4 по сравнению с комбинированной терапией препаратами 1.-Т4 и Ь-ТЗ у пациентов с первичным манифестным гипотиреозом. Для достижения поставленной цели были выдвинуты следующие задачи:
1. Оценить качество компенсации гипотиреоза у пациентов, получающих монотерапию Ы4 и сопоставить уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной монотерапии 1-Т4 и комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ.
2. Оценить динамику показателей липидного спектра на фоне двух вариантов заместительной терапии.
3. Оценить и сопоставить показатели костного обмена и их динамику на фоне двух вариантов заместительной терапии.
4. Оценить безопасность применения физиологических доз 1.-ТЗ с позиции возможного влияния на показатели деятельности сердечнососудистой системы.
5. Оценить и сопоставить динамику психоэмоционального состояния
пацирщ-аа ич фпш» дпуу пар^рц
Р0С. > •• -иМЛЬНАЯ БЙБчкОГЕКА —^Петербург
-ов заместительной терапии. 1
1. Впервые проведено сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1.-Т4+1_-ТЗ с применением физиологических доз ЫЗ с использованием перекрестного дизайна и рандомизацией при формировании групп.
2. Показано, что несмотря на проводимую адекватную терапию 1.-Т4 у пациентов нередко сохраняется атерогенная дислипидемия и продемонстрирована положительная динамика липидного спектра при переводе пациентов на комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ.
3. Продемонстрирована целесообразность оценки периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов, в частности, показателей липидного спектра для комплексной оценки компенсации гипотиреоза.
4. При оценке динамики маркеров костного метаболизма на фоне комбинированной терапии гипотиреоза выявлена более выраженная активация костной резорбции по сравнению с костеобразованием.
5. Доказано отсутствие отрицательного влияния физиологических доз препаратов ЫЗ на состояние сердечно-сосудистой системы при комбинированной заместительной терапии гипотиреоза.
6. У части пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне адекватной монотерапии 1.-Т4 отмечена положительная динамика психоэмоционального состояния при переводе на комбинированную терапию.
1. Продемонстрировано, что несмотря на простоту и удобство заместительной монотерапии 1.-Т4, у многих пациентов сохраняется декомпенсация гипотиреоза, а у части больных несмотря на адекватно подобранную монотерапию 1.-Т4 сохраняются ряд проявлений гипотиреоза, такие как атерогенная дислипидемия.
2. Показана целесообразность контроля таких периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов как показатели липидного спектра для комплексной оценки адекватности заместительной терапии гипотиреоза.
3. Определена группа пациентов с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен перевод на комбинированную терапию I.-Т4+1--ТЗ.
4. Продемонстрирована безопасность физиологических доз ИЗ в плане влияния на состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста.
5. При наличии у пациентов факторов риска остеопороза обоснована необходимость оценки минеральной плотности костной ткани перед назначением комбинации 1_-Т4+1_-ТЗ.
6. Предложена схема выбора заместительной терапии первичного гипотиреоза, учитывающая оценку периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов.
Апробация работы и публикации
Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ФПНПК Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова 23 июня 2004 года. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов в ЭНЦ РАМН в апреле 2004 года, на съезде Европейской Тиреоидологической Ассоциации в Стамбуле (сентябрь 2004 года), на III Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (ноябрь 2004 года). По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 5 научных работ.
Объбм и структура работы
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 29 рисунков. Список литературы содержит 101 источник.
Материалы и методы
В структуре исследования можно выделить 3 основные части, согласно которым в него были включены следующие группы пациенток (табл. 1). Лабораторные методы (см. табл. 2).
Табл. 1. Общий объем и структура проведенных исследований
Исследование Материалы и группы пациентов
Оценка качества компенсации гипотиреоза 68 пациенток с первичным гипотиреозом, получающие монотерапию L-T4
Сравнение уровней ТТГ и тиреоидных гормонов Сыворотки крови на фоне монотерапии 1-Т4, комбинированной терапии l-T4+L-TЗ и в группе контроля 1.42 пациентки на монотерапии L-T4 2.16 пациенток на комбинированной терапии L-T4+L-T3 3. 20 здоровых женщин (контрольная группа)
Сравнительная оценка эффективности монотерапии Ь-Т4 и комбинированной терапии 1-Т4+Ц-Т3 у пациенток с первичным гипотиреозом 1. 36 пациенток с первичным нелеченным гипотиреозом (исследование с перекрестным дизайном) 2. 30 пациенток с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию Ь-Т4 (простое когортное исследование)
Холтеровское мониторирование и анализ ЭКГ проводились с помощью двухканапьного регистратора ЭКГ по Холтеру SCHILLER МТ-100
Показатель Норма Метод
Тиреотропный гормон (ТТГ) 0,4 - 4 мЕд/л Иммунохемилю-минисцентный (Immulite, DPC, США)
Свободный Т4 (Я"4) 11,5 - 23,2 пмоль/л
Остеокальцин (ОК) 3,1 -13,3 нг/мл
Дезоксипиридинолин (ДПИД) 3,0- 7,4 нМ/мМ креатинина
Свободный ТЗ (fT3) 3,5 - 6,5 пмоль/л
Общий холестерин (ОХС) 3,1 -5,2 ммоль/л «Витал-Диагностик» (СПб, Россия)
Триглицериды (ТГ) 0,5 - 2,0 ммоль/л
ЛПВП 0,9 -1,9 ммоль/л
ЛПОНП 0,2 -1,0 ммоль/л
лпнп 1,5- 3,5 ммоль/л
(Schiller AG, Швейцария). Изучение минеральной плотности костей (МПК) выполнено методом двуэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии на аппарате "DTX-200" ("Osteometer").
Использовались шкала Гамильтона для тревоги, методика многостороннего исследования личности (377 пунктов) - стандартизированная русифицированная версия психометрического теста MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), а также опросник выраженности основных симптомов гипотиреоза, которые оценивались пациентами по 4-х балльной шкале от 0 до 3 (0 - отсутствие признака; 1 - слабо выражен; 2 -умеренно выражен; 3 - сильно выражен). Статистический анализ
Проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика», 1998). Использовались критерий Манна-Уитни (показатель 7) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок, а также расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Для сравнения более двух независимых выборок использовался тест Крускала-Уоллиса (критерий Н)\ множественные сравнения с контрольной группой или между группами проводились с использованием критерия Данна (критерий О). При сравнении более двух зависимых выборок использовался ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель F), множественные сравнения с контрольной группой в этом случае проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса (критерий q). Для сравнения относительных показателей использовался критерий х2 (хи-квадрат). Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me - медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
I. Оценка качества компенсации гипотиреоза у пациенток, получающих монотерапию 1-Т4
В этот фрагмент исследования были включены 68 женщин с манифестным первичным гипотиреозом, самостоятельно обратившиеся в поликлиническое отделение клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова или вызванные на повторную консультацию. Возраст обследованных пациенток составил от 17 до 54 лет, длительность анамнеза первичного гипотиреоза была не менее 1 года.
Из обследованных 68 амбулаторных пациенток 44,1% (30/68) обратились самостоятельно, а 55,9% пациенток (38/68) были активно вызваны на консультацию, после чего у всех пациенток исследовался уровень ТТГ. В итоге оказалось, что из всех обследованных женщин, гипотиреоз был компенсирован только у 58,8% (40/68), а декомпенсирован у 41,2% женщин (28/68). Критерием компенсации в данном случае считался уровень ТТГ в пределах от 0,4 - 4,0 мЕд/л.
Среди пациенток с декомпенсированным гипотиреозом, у 42,8% женщин (12/28) уровень ТТГ был выше 10 мЕд/л. Ни у одной из обследованных уровень ТТГ не был подавлен. Статистически значимых различий по возрасту (Т = 1001,5; р = 0,66) и по длительности заболевания (Т = 1097; р = 0,167) между пациентками с компенсированным и декомпенсированным гипотиреозом, отмечено не было. При сравнении частоты декомпенсированного гипотиреоза в группе женщин до 40 лет (11/68; 16,2%) и старше 40 лет (17/68; 25%) статистически значимых отличий также выявлено не было (Х2= 0,03; р = 0,85) (табл. 3). Причиной развития гипотиреоза у обследованных пациенток были АИТ (46/68; 67,7%), послеоперационный гипотиреоз после резекции ЩЖ по поводу БГ (15/68; 22%) или многоузлового эутиреоидного зоба (7/68; 10,3%). При оценке распространенности декомпенсации гипотиреоза в зависимости от его этиологии: АИТ (20/68; 29,5%), резекция ЩЖ по поводу БГ (6/68; 8,8%) или многоузлового зоба (2/68; 2,9%) статистически значимых отличий выявлено не было (Хг= 0,56; р = 0,75).
По мнению ряда исследователей, критерием адекватности заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов является не просто нормальный, а низконормальный уровень ТТГ (0,5 - 1,5 мЕд/л). В группе обследованных нами пациенток, только у 41,2% (28/68) пациенток уровень ТТГ не превышал 2 мЕд/л. При выяснении причин декомпенсации гипотиреоза было установлено, что в 71,4% случаев (20/28) причиной декомпенсации было несоблюдение рекомендаций врача (низкая комп-лаентность). В остальных 8 случаях (28,6 %) были отмечены другие причины (смена препарата, неадекватные рекомендации врача в отношении дозы принимаемого 1_-Т4, отсутствие контроля уровня ТТГ)- Таким образом, в обследованной группе не было выявлено каких-либо значимых объективных факторов, которые могли бы сами по себе объяснить
Табл. 3. Характеристика пациенток с компенсированным и декомпенсированным гипотиреозом
Показатель Компенсация Декомпенсация *<Р)
Возраст < 40 лет 16(23,6%) 11 (16,2%) 0,03 (0,85)
Возраст > 40 лет 24 (35,2%) 17(25%)
Длительность анамнеза < 5 лет 30(44,1%) 17 (25%) 0,97 (0,32)
Длительность анамнеза > 5 лет 10(14,7%) 11 (16,2%)
Этиология АИТ 26 (38,2%) 20 (29,5%) 0,56 (0,75)
Послеоперационный (БГ) 9 (13,2%) 6 (8,8%)
Послеоперационный (многоузловой зоб) 5 (7,4%) 2 (2.9%)
хроническую декомпенсацию гипотиреоза у пациенток, наряду с тем, что в большинстве случаев им давались адекватные и достаточно простые рекомендации о необходимости ежедневного однократного приема одной и той же дозы ЬТ4.
II. Оценка уровней ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне монотерапии 1.-Т4, комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ и в контрольной группе
В эту часть исследования были включены 58 женщин с манифестным первичным гипотиреозом, которые получали монотерапию 1.-Т4 и были компенсированы на протяжении предшествовавших 6 месяцев. Под компенсацией подразумевалось стойкое поддержание уровня ТТГ в норме. В дальнейшем 42 пациентки продолжали получать монотерапию Ь Т4, а 16 женщин были переведены на комбинированную терапию Ь-Т4+1_-ТЗ. Перевод на комбинированную терапию подразумевал уменьшение дозы 1.-Т4 на 25 - 50 мкг и назначение 12,5 мкг 1_-ТЗ. Заключительное обследование женщин из второй группы было проведено через 6 месяцев после начала комбинированной терапии. Забор крови производился утром натощак, т.е. примерно через 24 часа после последнего приема препаратов тиреоидных гормонов. В контрольную группу вошли 20 здоровых женщин молодого возраста (возраст 26 [25; 27,3] лет). В фуппе пациенток, получавших монотерапию, компенсация гипотиреоза достигалась назначением 50 - 125 мкг 1.-Т4, при этом большая часть пациенток (п = 25) получала 100 мкг. В группе пациенток на комбинированной терапии 1_-Т4+!_-ТЗ, доза 1--Т4 составила 75 [75; 100] мкг Наряду с тем, что все пациентки получали фиксированную дозу ЬТЗ (12,5 мкг), доза 1.-Т4 подбиралась индивидуально, на основании определения уровня ТТГ. В большинстве случаев, для поддержания нормального уровня ТТГ назначение 12,5 мкг 1.-ТЗ требовало отмены 25 мкг 1.-Т4.
Заместительную монотерапию 1.-Т4, целью которой являлось поддержание нормального уровня ТТГ, получали 42 пациентки. Уровень П"3 был ниже нормы (3,2 пмоль/л) у 3 из 42 пациенток (7,1%) при этом 2 из них получали 100 мкг, а еще одна 125 мкг 1.-Т4, а уровень ТТГ у всех был ниже 1,0 мЕд/л. Наряду с этим, у 5-ти из 43 пациенток (11,9%) определялся повышенный уровень ТТЛ в сочетании с нормальным уровнем ТТГ и Л"3. Уровень ТТГ значимо не отличался у пациенток, получавших монотерапию 1.-Т4 и в контрольной группе, хотя в последней он в среднем был ниже (табл. 4, рис. 1). Уровень ТТ4 у этих пациенток был статистически значимо выше, чем в контрольной группе (О = 2,8; р < 0,05), а уровень П"3 - значимо ниже (О = 4,8; р < 0,05) (рис. 1).
Интересные данные были получены при анализе функции ЩЖ в подгруппах пациенток, получающих монотерапию с низконормальным (<1,5 мЕд/л) и высоконормальным (г 1,5 мЕд/л) уровнем ТТГ (табл. 5).
Табл. 4. Показатели, характеризующие функцию ЩЖ, в обследованных
группах (Ме [25; 75])
Группа ТТГ, мЕд/л ЛЧ, пмоль/л ГГЗ, пмоль/л
1_-Т4 1,35 [0,7; 2,9] 18,7 [16,6; 20,3] 4,2 [3,8; 4,6]
1.-Т4 + 1.ТЗ 1,7 [0,8; 3,0] 12,4 [11,6; 13,6] 4,1 [3,9; 4,75]
Контрольная 0,9 [0,8; 1,3] 15,9 [14,5; 18,4] 4,95 [4,7; 5,2]
Отличия между тремя группами Н = 4,0; р = 0,14 Н = 28,8; р < 0,001 Н а 17,8; р < 0,001
Предпосылкой для изучения этого вопроса явился ряд рекомендаций о необходимости поддержания на фоне заместительной терапии уровня ТТГ в нижнем диапазоне. Точка разделения 1,5 мЕд/л была нами выбрана с целью получения сходных по объему выборок. В результате оказалось, что уровень ГГ4 в контрольной группе был ниже, чем в подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ (О = 3,4; р < 0,05). В подгруппе с высоко-
Табл. 5. Показатели, характеризующие функцию ЩЖ, у пациенток, получающих монотерапию с различным уровнем ТТГ и в контрольной фуппе (Ме [25; 75])
Группа п ГГ4, пмоль/л Л"3, пмоль/л
1.-Т4 (ТТГ < 1,5 мЕд/л) 21 19,7 [18,4; 21,9] 3,9 [3,6; 4,3]
1.-Т4 (ТТГ 2 1,5 мЕд/л) 21 17,4 [15,3; 19,2] 4,4 [4,1; 4,7]
Контрольная 20 15,9 [14,5; 18,4] 4,95 [4,7; 5,2]
Отличия между тремя группами Н = 11,9; р = 0,003 Н = 20,4;р < 0,001
Рис. 1. Уровень ТТГ, Т4 и ТЗ на фоне двух вариантов заместительной терапии и в контрольной группе (Ме [25; 75])
4.5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1.5 1,0 0,5 0,0
28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8
1.-Т4 + 1.ТЗ Контрольная фуппа
нормальным ТТГ уровень П"4 не отличался от такового в контрольной фуппе (рис. 2). При сравнении уровня Л"3 в этих подфуппах, оказалось, что в контрольной фуппе он был значимо выше, чем в обеих подгруппах, получавших монотерапию 1.-Т4, как с высоко- (О = 3,0; р < 0,05), так и с низконормальным уровнем ТТГ (О = 4,5; р < 0,05).
Комбинированная терапия 1.-Т4 и 1.-ТЗ
Комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ на протяжении 6 месяцев получали 16 пациенток. Ни у одной из 16 них не было выявлено повышенного уровня Л"3 или Л'4 плазмы. Наряду с этим у 4-х пациенток (25%) определялось пограничное снижение уровня П"4 в сочетании с нормальными уровнями Л"3 и ТТГ. Уровень Т4 у пациенток, получавших комбинированную терапию 1.-Т4 + 1.-ТЗ, был статистически значимо ниже, чем в контрольной фуппе (О = 6,2; р < 0,05) и еще ниже, чем в группе, получавшей монотерапию 1.-Т4 (О = 2,8; р < 0,05) (рис. 1). Уровень Л"3, в группе получавшей комбинированную терапию, значимо не отличался от такового в фуппе, получавшей монотерапию. Это можно объяснить тем,
Рис. 2. Уровни Л"4 и П"3 на фоне монотерапии 1.-Т4 у пациентов с высоко- и низконормальным уровнем ТТГ (Ме [25; 75])
что комбинированная терапия подразумевала прием 1.-ТЗ однократно утром, а кровь у пациенток забиралась утром следующего дня, до приема препаратов, т.е., к тому времени, когда уровень ТЗ, в силу короткого периода полужизни, уже снижался. Самым высоким уровень ТС оказался в контрольной группе, т.е., у здоровых людей: он бы статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших монотерапию (О = 4,2; р < 0,05) и даже комбинированную терапию (О = 2,8; р < 0,05). Таким образом, однократный приём препаратов 1.-ТЗ не позволяет в полной мере моделировать продукцию этого гормона ЩЖ.
III. Сравнение эффективности монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1--Т4+1_-ТЗ
В этой части исследования оценивалось состояние сердечнососудистой системы, показателей липидного обмена, метаболизм костной ткани и психоэмоциональный статус пациенток на фоне монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ. В этой части работы было проведено два исследования:
• открытое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном (рис.3)
• простое когортное исследование (рис.4).
В открытое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном было включено 36 женщин в возрасте от 18 до 47 лет (42 [32; 45] лет) с первичным манифестным гипотиреозом (уровень ТТГ повышен, уровень ЛЧ - снижен), исходно не получавших заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов. При помощи открытой блоковой рандомизации пациентки были разделены на 2 группы: 20 (группа
А) исходно получали терапию Н4 в дозе 1,6 мкг на 1 кг массы тела, 16 пациенток (группа В) исходно получали комбинированную терапию - !_-Т4 + ИЗ. Через 6 месяцев у всех пациенток производилась смена варианта терапии (перевод на монотерапию 1-Т4 или на комбинированную терапию ИЗ + И4 соответственно). Комбинированная терапия Н4 + ИЗ подразумевала назначение 12,5 мкг ИЗ и снижение расчетной (1,6 мкг/кг) дозы 1.-Т4 на 25 мкг. Препараты принимались утром за 30 минут до еды. Обследование пациенток обеих групп производилось на этапе включения в исследование, через 6 месяцев лечения и окончательное обследование - через 6 месяцев после смены терапии (рис. 3). В простое когортное исследование было включено 30 женщин в возрасте от 17 до 47 лет (40,5 [34; 44,3] лет) с компенсированным первичным манифестным гипотиреозом, получавших заместительную терапию 1--Т4. В дальнейшем 15 из этих пациенток были переведены на комбинированную терапию - Н4 + ИЗ. Всем пациенткам, включенным в простое когортное исследование, проводилось обследование на этапе включения, а пациенткам, переведенным на комбинированную терапию И4+ИЗ - повторное обследование через 6 месяцев терапии.
Рис. 3 Схема открытого рандомизированного исследования с перекрестным дизайном
комбинация Ц-Т4 + ЫЗ
Смена схемы терапии
Обследование 3 (заключительное)
Рис. 4 Схема простого когортного исследования
Как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе у большинства пациентов диагностируются нарушения липидного обмена. Считается, что эти изменения обратимы при назначении заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.
В исследовании с перекрестным дизайном исходно повышение уровня ОХС (> 5,2 ммоль/л) было выявлено у 23 из 36 пациенток (66%), повышение уровня ЛПНП у 22 из 36 пациенток (61%), повышение уровня триглицеридов - у 2 из 36 (6%). Показатели липидного спектра исходно не отличались в двух группах. Динамика же уровня ОХС между ними существенно отличалась (табл. 6, рис.5), и при этом определялась вариантом заместительной терапии.
В группе пациенток, которые исходно получали монотерапию 1_-Т4, несмотря на то, что у всех без исключения была достигнута компенсация заболевания, как это представлено на рис. 5., произошла лишь некоторая не значимая статистически тенденция к снижению уровня ОХС. Спустя же полгода после перехода на комбинированную заместительную терапию 1.-Т4 + ИЗ произошло значимое снижение уровня ОХС. На первый взгляд, это можно объяснить тем, что через 6 месяцев от начала лечения нормализация уровня ОХС у большинства пациентов просто не успела произойти, но динамика уровня ОХС в группе В свидетельствует о том, что основное значение в этом плане может иметь именно дополнительный прием 1.-ТЗ. Так, спустя 6 месяцев после назначения комбинированной терапии уровень ОХС существенно снизился, при этом у некоторых пациентов даже ниже установленного нормального уровня. После перевода пациенток на монотерапию 1.-Т4 уровень ОХС вновь повысился и статистически не отличался от исходного, при декомпенсации гипотиреоза. Практически идентичной оказалась динамика уровня ЛПНП, что подтверждает выявленную закономерность изменения уровня ОХС.
В простом когортном исследовании, несмотря на стойкую компенсацию гипотиреоза в течение предшествовавших 6 месяцев, исходно повышение уровня ОХС (> 5,2 ммоль/л) было выявлено у 11 из 30 пациенток (37%), повышение уровня ЛПНП (>3,5 ммоль/л) также у 11 из 30 пациенток (37%).
Поскольку целью компенсации первичного гипотиреоза у молодых пациентов в настоящее время наиболее принято считать поддержание ТТГ ниже 2 мЕд/л, и учитывая достаточно высокую распространенность дислипидемии в группе молодых пациенток с компенсиро-
Табл. 6. Изменение уровня ОХС на протяжении исследования с перекрестным дизайном, Ме [25; 75], ммоль/л
Группа Исходно Через 6 мес. после начальной терапии Через 6 мес. после смены препарата Отличия (F ;р)
А (исходно 1.-Т4) 5,4 [4,6; 6,9] 5,7 [4,5; 5,9] 5,0 [4,5; 5,6] 9,3; <0,0S1
В (исходно 1_-Т4+1_-ТЗ) 6,1 [5,4; 7,2] 4,6 [3,4; 4,7] 4,6 [4,3; 5,1] 12,1; <0,051
Отличия (Т; р) 312; 0,4 126; 0,019 128; 0,4
1 результаты множественных сравнений между группами см. рис.56.
Рис. 5. Динамика уровня ОХС на протяжении исследования, Ме [25; 75], ммоль/л
Группа А (исходно 1.-Т4)
Группа В (исходно L-T4 + LT3)
исходный уровень (декомпенсированный гипотиреоз) через 6 месяцев от начала заместительной терапии через 6 месяцев после смены варианта терапии
ванным гипотиреозом, мы сравнили распространенность гиперхолесте-ринемии в фуппе женщин с высоко- и низконормальным уровнем ТТГ. Оказалось, что распространенность гиперхолестеринемии в группе женщин с низконормальным уровнем ТТГ (<2 мЕд/л) (4/30; 13%) не отличается от таковой в фуппе женщин с высоконормальным ТТГ (> 2 мЕд/л) (7/30; 23%) (X2 = 2,6; р = 0,1). Кроме того, при сравнении распространенности гиперхолестеринемии в группе женщин с избыточной (ИМТ>24 кг/м2) (7/30; 23%) и нормальной массой тела (ИМТ £ 24 кг/м2) (4/30; 13%) статистически значимых отличий также выявлено не было (X2 = 0,23; р = 0,6).
Таким образом, у многих пациентов (36%), несмотря на нормализацию уровня ТТГ на фоне применения монотерапии Ь-Т4 сохраняются атерогенные дислипидемии, свойственные некомпенсированному гипотиреозу. Вместе с тем, при переводе пациентов на комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ, отмечается улучшение показателей липидного спектра