Современные принципы терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин
По определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM), под синдромом возрастного андрогенодефицита у мужчин понимают клинический и биохимический синдром, ассоциированный со зрелым возрастом и характеризующийся соответствующими симптомами в сочетании с дефицитом уровня тестостерона в крови [1]. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: с альбумином и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).
Только около 2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Биологически активными являются свободная и связанная с альбумином фракции тестостерона. По данным Массачусетского исследования пожилых мужчин (MMAS), уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30–35 лет со скоростью около 2–3% в год, а общего – с 50–55 лет на 0,8–1,6% в год, схожие показатели получены и в других исследованиях [2]. Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона плазмы составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – всего лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций может быть объяснена возрастным увеличением содержания ГСПС, скорость которого составляет примерно 1,6% в год (рис. 1).
При постановке диагноза андрогенного дефицита следует учитывать сочетание следующих симптомов: снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессия, сонливость, остеопороз, снижение мышечной массы и силы, уменьшение лобкового оволосения, нарушения сна, ухудшение памяти, раздражительность. Вместе с тем наличие клиники (могут присутствовать лишь некоторые симптомы) должно сочетаться со снижением уровня тестостерона (рис. 2) [3]. С появлением новых эффективных и безопасных андрогенных препаратов, а также новых данных о позитивных эффектах андрогенов и значительном вкладе дефицита тестостерона в процесс старения интерес к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у мужчин значительно возрос, и в настоящее время наличие возрастного гипогонадизма рассматривается как показание для назначения терапии [4].
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большое число андрогенных препаратов для ЗГТ. Можно выделить два основных принципа ЗГТ – проведение заместительной терапии экзогенными андрогенами (табл. 1), а также проведение cтимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направленной на стимуляцию синтеза собственного (эндогенного) тестостерона. В зависимости от пути введения современные препараты подразделяются на пероральные, трансдермальные (пластыри, кремы, гели), подкожные и инъекционные.
В настоящее время широко используется пероральный препарат – тестостерона ундеканоат. При попадании в желудочно-кишечный тракт он хорошо всасывается и с током лимфы попадает к органам-мишеням: яичкам, костной ткани, мышцам, коже и волосам, головному мозгу. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. Однако даже при трехкратном приеме препарата в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений (рис. 3), в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта [5]. Кроме того, непостоянная абсорбция и относительно высокая стоимость препарата существенно ограничивают его широкое применение.
В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, широкое распространение получили подкожные импланты тестостерона. Проведение данной процедуры требует разреза кожи троакаром. И хотя действие препарата продолжается до 6 месяцев, временами может происходить самоэкстракция импланта, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства [4]. В области разработки современных трансдермальных средств гормональной терапии проводятся широкомасштабные научные исследования.
Ежегодно на рынке появляются новые гели, кремы, мази, пластыри. В своей работе R. Swerdloff и соавт. (2000) дали сравнительную характеристику эффективности и безопасности применения тестостерон-содержащего геля и пластыря. Авторы отмечают равную безопасность и пластыря, и геля, но первенство в эффективности отдают гелю [6].
Однако ежедневное применение местных препаратов тестостерона имеет существенное ограничение по причине неудобства для пациентов. Не рекомендуется в течение 6 часов после нанесения гелей принимать душ, посещать сауну, бассейн. Кроме того, применение геля ограничивают такие факторы, как жаркий климат, повреждения или высыпания на коже. Пациентам, использующим гель, рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность его передачи.
У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации. Следует также избегать контактов кожи с нанесенным гелем с кожей детей. Ежедневное нанесение гелей в утренние часы ограничивает возможность их длительного применения из-за определенного неудобства. Общефармакологические исследования показали: уже через несколько месяцев 30% пациентов нарушают режим терапии при ежедневном применении лекарств, что снижает эффективность лечения [7].
В последнее время внимание исследователей привлекла альтернативная возможность лечения дефицита андрогенов – использование хорионического гонадотропина. Это стало возможным после того, как было установлено участие гипоталамо-гипофизарной системы в патогенезе возрастного андрогенодефицита у пожилых мужчин. У пожилых мужчин в меньшей степени, чем у молодых мужчин, хорионический гонадотропин стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон.
В связи с ограниченностью информации о терапевтических и побочных эффектах хорионического гонадотропина у пожилых мужчин, данный вид терапии в настоящее время не рекомендуется для лечения возрастного гипогонадизма, за исключением тех случаев, когда необходимо сохранение или восстановление фертильности, так как при применении данного препарата не происходит угнетение сперматогенеза [5].
Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона – широко применяемый метод ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат – имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений (рис. 3).
Подобный эффект наблюдается и при введении препаратов, содержащих смесь эфиров тестостерона (Сустанон®, Омнадрен®). Недостатком инъекционных короткодействующих препаратов тестостерона является частота инъекций: 17–26 инъекций в год с интервалом между инъекциями 2–3 недели. Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом как подъемы и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов [8].