Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему: Обоснование применения неоселена для коррекции нарушений антиоксидантной системы при позднем гестозе
Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование применения неоселена для коррекции нарушений антиоксидантной системы при позднем гестозе
" Ца правах рукописи
БЕЛОЗЕРЦЕВА ЕВГЕНИЯ ПЕТРОВНА
ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ НЕОСЕЛЕНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПОЗДНЕМ ГЕСТОЗЕ
14 00.25 - фармакология, клиническая фармакология
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия
доктор медицинских наук, профессор Белокриницкая Татьяна Евгеньевна
кандидат медицинских наук, доцент Чукаев Сергей Александрович
доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Жигаев Геннадий Федорович
Владивостокский государственный медицинский университет
Защита состоится "_" _2007 г в _ часов на
заседании Диссертационного совета К 003 028 01 при Институте общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения РАН по адресу 670047, г Улан-Удэ, ул Сахьяновой, 6
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН
Автореферат разослан "_"_2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета к б н
Динамика продуктов перекисного окисления липидов при физиологической _ и осложненной поздним гестозом беременности_
Параметры Здоровые небеременные (п=15) Здоровые беременные III триместр (п=29) Беременность, осложн поздним гестозоу (III тримест] енная Р)
Легкая степень (п=34) Средняя степень (п=17) Тяжёлая степень (п=15)
ТБК-продукты (мкмоль/мг липидов) 1,44 + 0,12 1,90 + 0,21 р < 0,05 2,46 ±0,16 pi < 0,05 3,23 ±0,14 pi <0,001 3,21 ±0,22 р, < 0,001
ОШ плазма (УЕ / мг липидов) 1,83 + 0,17 1,53 ¿0,14 1,97 ¿0,1 Pi < 0,05 1,94 ±0,15 pi < 0,05 2,19 + 0,13 pi < 0,001
ОШэритро-циты (УЕ / мглипидов) 1,09 + 0,10 1,11 + 0,11 1,67 ±0,12 р, <0,001 1,88 + 0,21 р,< 0,001 2,03 + 0,16 pi <0,001
Примечание п - число обследованных, р - достоверность различий по сравнению с небеременными, pi - по сравнению с беременными в Ш триместре неосложнбнной гестации
Обнаруженная интенсификация процессов липопероксидации сопровождалась изменениями активности ферментов антиоксидантной системы крови (табл 4) Так, по сравнению с небеременными женщинами, показатель активности селензависимой глутатионпероксидазы повышался на 22,6% у беременных с физиологическим течением гестации (р < 0,05) Напротив, при возникновении позднего гестоза ее активность снижалась в сравнении с показателем у здоровых беременных
У больных с гестозами различной степени тяжести количественные колебания общей антиокислительной активности крови имели с глутатионпе-роксидазой идентичную динамику (табл 4) Данный показатель к концу физиологической гестации увеличивался относительно небеременных на 3,3 % (р < 0,01) Вместе с тем, падение уровня АОА отмечалось уже при гестозе легкой и средней степени на 3,4-4,3 % (р < 0,05) Перекисная резистентность эритроцитов (ПРЭ) в III триместре физиологической беременности возросла относительно небеременных на 2,55 % (р < 0,001) При развитии гестоза легкой степени величина изученного параметра увеличилась еще больше (на 5,1%), а затем резко падала
чения неоселена в состав комплексной терапии поздних гестозов
Цель исследования: изучение особенностей действия неоселена на состояние системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» при осложненной поздним гестозом беременности для повышения эффективности комплексной терапии гестоза
1 Изучить содержание селена в различных компонентах системы «мать - внезародышевые органы - плод» при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности
2 Исследовать перекисный и антиоксвдантный статус в сыворотке крови и эритроцитах при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности
3 Определить влияние неоселена на содержание селена в биологических средах системы «мать - плацента - околоплодные воды - плод» у беременных с поздним гестозом
4 Изучить влияние неоселена и а-токоферола на состояние системы «ПОЛ - антиоксидантная защита» при беременности, осложненной поздним гестозом
5 Оценить эффективность включения неоселена в комплексное лечение позднего гестоза
Научная новизна. Впервые изучено содержание селена в компонентах системы «мать - внезародышевые органы - плод» на разных сроках физиологической и осложненной поздним гестозом беременности Выявлено снижение концентраций этого микроэлемента по мере прогрессирования срока физиологической гестации и в еще большей мере при развитии гестоза Интенсивность селенодефицита была пропорциональна степени его тяжести
Приоритетными являются данные о сравнительной динамике уровней продуктов липопероксидации (ТБК-активных продуктов, оснований Шиффа эритроцитов и плазмы), показателей антиоксидантной системы (АОА, ГПО) и ПРЭ при беременности, осложненной гестозом, на фоне введения неоселена
Впервые показано, что назначение неоселена беременным с поздним гестозом способствует повышению содержания селена в системе «мать -плацента - околоплодные воды - плод», нормализации антиоксидантной защиты и угнетению процессов липопероксидации
Впервые установлено, что включение неоселена в комплексную терапию поздних гестозов благоприятно влияет на состояние фетоплацентарного комплекса, клиническое течение позднего гестоза легкой и средней степени
намика содержания селена отмечалась в околоплодных водах и плацентарной ткани
При беременности, осложненной поздним гестозом, уровень биотика в крови уменьшался пропорционально степени тяжести патологического процесса и был ниже, чем у здоровых беременных Так, при гестозе легкой степени содержание селена в крови обследованных было на 14,3 % ниже, чем в III триместре физиологической гестации Его снижение ниже уровня 50 мкг/л позволяет сделать вывод о развитии у данной категории пациенток селено-дефицита Причем выраженность этого состояния усугублялась с увеличением тяжести гестоза (табл 2)
Содержание селена в биологических средах при физиологическом ___ течении беременности_
Биологическая среда Здоровые небеременные (п=15) Беременные
I триместр (п=27) II триместр (п=18) III триместр (n=29)
Кровь женщин (мкг/л) 84,51±_1,60 83,10+3,22 60,21+3,43 pi <0,001 52,60+1,61 pi< 0,001
Околоплодные воды (мкг/л) 43,20+2,31 33,71+1,82 р,< 0,001 27,60+0,1 pi< 0,001
Плацентарная ткань (мкг/кг) 334,43±15,01 311,51+14,80 247,42+8,91 pi< 0,001
Пуповинная кровь плода (мкг/л) 55,21±2,43
Примечание п - число обследованных, pi - достоверность различий содержания селена по сравнению с I триместром гестации
Схожая динамика монотонного уменьшения уровня селена зарегистрирована в плацентарной ткани и пуповинной крови Причем при тяжелом гестозе концентрация селена в этих средах была почти в 2 раза ниже, чем в III триместре физиологической гестации Содержание биотика в амниотиче-ской жидкости также уменьшалось при гестозе легкой степени тяжести (на 40,1%) Однако при прогрессировании тяжести гестоза величина этого показателя не претерпевала существенных изменений (табл 2)
Таким образом, в системе «мать - внезародышевые органы - плод», снижение концентрации селена в периферической крови, пуповинной крови и плацентарной ткани было пропорциональным степени тяжести патологического процесса Уже при гестозе легкой степени у беременных развивается селенодефицит Возможно, изменения концентрации микроэлемента в про-
АОЗ», уменьшает выраженность ряда синдромов гестоза, улучшает гемодинамику плодово-плацентарного комплекса и снижает частоту осложнений родов и послеродового периода
Апробация основных положений работы Материалы исследования представлены на VI международной молодежной научной конференции «Талант и труд молодых - родному Забайкалью» (Чита, 2002), 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья» (Чита, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2003), 4-й Российской биогеохимической школе «Геохимическая экология и биогеохимическое изучение таксонов биосферы» (Москва, 2003), 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровый ребенок» (Чита, 2004), на заседании проблемной комиссии РАМН "Экология и репродуктивное здоровье женщины" (Иркутск, 2004), VI Международной научно-практической конференции "Нерешенные проблемы акушерства, гинекологии, неонатологии и педиатрии" (Иркутск, 2005), Научно-практической региональной конференции «Качество, безопасность продуктов питания и здоровье населения» (Чита, 2005)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ
Объём работы и структура. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 17 рисунками Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 135 отечественных и 62 иностранных источника
Материал и методы исследования
Всего обследовано 155 женщин, которые были сопоставимы по возрасту, социальному составу, данным акушерского и соматического анамнезов Для решения поставленных задач пациентки были распределены на семь групп 1-15 здоровых небеременных женщин, 2-27 здоровых беременных в I триместре, 3-18 здоровых беременных во II триместре, 4-29 здоровых беременных в III триместре, 5-34 беременных с гестозом легкой степени тяжести, 6-17 женщин с гестозом средней степени тяжести, 7-15 пациенток с гестозом тяжелой степени тяжести В работе с пациентками соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной
Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964,2000)
Настоящее исследование выполнено в период 2001 — 2004 г г, на базе родильных домов № 1 и № 2 г Читы В зависимости от проводимой терапии, пациентки с ПГ были разделены на три подгруппы (А, В и С) А - получавшие базовую терапию, В - базовую в сочетании с а - токоферолом, С - базовую терапию в сочетании с неоселеном
В качестве критерия степени тяжести гестоза использована шкала Г M Савельевой и соавт (1999) На каждую пациентку заполняли карту, отражающую социальное положение, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные соматические заболевания, особенности течения настоящей беременности, родов, послеродового периода и характеристику состояния плода и новорожденного Диагноз позднего гестоза выставляли на основании клинических симптомов (отеков, гипертензии, протеинурии) и результатов лабораторных методов исследования (общего и биохимического анализа крови и мочи, уровня гемоглобина, общего белка плазмы крови, степени протеинурии, показателей коагулограммы и др ), результатов осмотра глазного дна Анализируя течение родов, учитывали их продолжительность, частоту ин-транатальных осложнений и оперативных вмешательств, состояние новорожденных (по шкале Апгар) Течение послеродового периода оценивали по наличию и частоте осложнений, средней продолжительности пребывания в стационаре после родов
Традиционное лечение было одинаковым во всех группах беременных с поздними гестозами и включало лечебно-охранительный режим, седатив-ные препараты, периферические вазодилататоры, гипотензивные препараты, средства, улучшающие маточно-плацентарное кровообращение, препараты для лечения микроциркуляторных расстройств и улучшения реологических свойств крови В подгруппе В беременные с поздними гестозами наряду с общепринятым лечением принимали а- токоферол, a в подгруппе С - препарат «Неоселен» а - токоферола ацетат применяли per os три раза в сутки (суточная доза 300 мкг) «Неоселен» представляет собой 0,05% раствор Na2Se03 в 4% соляной кислоте Препарат зарегистрирован Минздравмедпро-мом России (№ 04-31/344 код ОКДП 423257 20 06 96), утвержден Фармакологическим Государственным комитетом МЗ РФ (№ 211-15-2133 25 06 96) вводили per os в суточной дозе 180 мкг, которую делили на 2 приема (согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 1989) Побочных явлений при приеме неоселена отмечено не было
Курс лечения при гестозе легкой степени тяжести длился 14 дней, а при гестозе средней степени тяжести - 7 дней При гестозе тяжелой степени препараты вводили в период подготовки к родоразрешению
Определение лабораторных показателей, в том числе содержания селена в биологических средах и показателей ПОЛ - АОС, осуществляли до начала комплексного лечения и после проведенной терапии на 14-е сутки при гес-тозе легкой степени, на 7-е сутки - при средней степени а при тяжелой степени в момент родоразрешения Содержание гемоглобина, общего белка, протеинурии исследовали общепринятыми методами в клинических лабораториях родильных домов № 1 и № 2
Уровень селена изучали по методу массовой концентрации селена (ГОСТ 19413-89) в специализированной лаборатории научно-производственного центра «ИСИНГА»
Исследования перекисного окисления липидов, аниоксидантной системы выполнялись в биохимической лаборатории НИИ медицинской экологии ЧГМА В сыворотке определяли концентрацию ТБК-позитивного материала (Андреева Л И , 1988), шиффовых оснований (Каган В Е , 1986), общую ан-тиоксидантную активность (Промыслов МШ и соавт, 1990) Эритроциты служили средой, где исследовали скорость глутатионпероксидазной реакции (Карпищенко А И , 1999), их устойчивость к перекисному гемолизу (Яровая Г А , 1987), а также содержание ОШ (Каган В Е, 1986)
Оценку состояния фетоплацентарного комплекса проводили на основании данных допплерографического исследования (скорость кровотока по артерии пуповины)
Обработку результатов проводили методами вариационной статистики с определением доверительных границ, расчетом достоверности различий по критерию Манна - Уитни Соответствие полученных данных гаусовскому распределению определяли по критерию Фишера Корреляционные зависимости определяли по методу Пирсона Для статистического исследования данных использовали пакет программ «Microsoft Office 2000»
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе исследования было выявлено содержание селена у беременных при физиологическом и осложненным поздним гестозом течении гестации в системе «мать-внезародышевые органы-плод» Согласно нашим данным, существенной разницы содержания селена в крови у здоровых небеременных и в I триместре гестации не выявлено (табл 1) Вместе с тем, с увеличением срока беременности при ее физиологическом течении происходило снижение уровня селена в периферической крови во II триместре на 28 % (р < 0,001), а в III триместре на 37% (р < 0,001) Показательно, что проявления селенодефицита, как правило, развиваются при уровне биотика менее 50 мкг/л (Вощенко А В ,1988, Никитина Л П и др , 1995) Аналогичная ди-
тяжести, течение родов и послеродового периода
Теоретическая и практическая значимость работы.
1 У беременных с поздними гестозами выявлен селенодефицит в системе «мать - внезародышевые органы - плод», который приводит к дисбалансу в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» Установлена эффективность назначения неоселена для повышения уровня селена при беременности, осложненной поздним гестозом, и восстановления равновесия в системе «ПОЛ - антиоксиданты»
2 Дано обоснование использования неоселена в комплексной терапии гестоза легкой и средней степени тяжести Его своевременное назначение положительно влияет на состояние фетоплацентарного комплекса и клиническое течение позднего гестоза, снижает частоту развития осложнений родов и послеродового периода
3 Наличие селенодефицита у беременных является основанием для включения женщин в группу риска по возникновению гестоза и назначения им в составе комплекса профилактических и лечебных мероприятий препарата «Неоселен»
4 Комплекс полученных результатов является основой практических рекомендаций «Применение препарата «Неоселен» в профилактике и комплексном лечении позднего гестоза»
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные научные и клинико-биохимические результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и акушерства и гинекологии ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Практические рекомендации, сделанные на основе выполненной работы, внедрены в лечебную работу клинического родильного дома № 1 г Читы
Основные положения, выносимые на защиту:
1 Изменения содержания селена, процессов липопероксидации и анти-оксидантной защиты отражают характер адаптационных реакций, возникающих при физиологически протекающей беременности в системе «мать - вне-зародышевые органы - плод»
2 При развитии позднего гестоза уровень селена в периферической крови матери, пуповинной крови новорожденного, плацентарной ткани снижается пропорционально степени тяжести патологического процесса на фоне выраженного дисбаланса в системе «ПОЛ - антиоксидантная защита»
3 Применение неоселена в комплексном лечении позднего гестоза легкой и средней степени тяжести увеличивает уровень селена в системе «мать-внезародышевые органы-плод», устраняет дисбаланс в системе «ПОЛ -
цессе физиологической и осложненной гестации связаны с увеличением его потребления в адаптационных метаболических процессах
Содержание селена в биологических средах у беременных
Биологическая среда Здоровые беременные (III триместр) (п=29) Степень тяжести (III тримест] гестоза P)
Лёгкая (п=34) Средняя (n=17) Тяжёлая (n=15)
Кровь женщины (мкг/л) 52,60+1,61 45,11+1,30 pi< 0,001 32,92+2,70 р,< 0,001 27,60+2,11 pi< 0,001
Околоплодные воды (мкг/л) 27,60+0,91 16,53+0,45 р,< 0,001 15,03+0,79 pi < 0,001 14,91 ±0,9 8 pi <0,001
Плацентарная ткань (мкг/кг) 247,42+8,91 170,31+6,11 Pi<0,01 138,89+6,91 pi< 0,001 128,31+11,21 P1< 0,001
Пуповинная кровь плода (мкг/л) 55,21+2,43 49,91+1,77 35,70+1,41 pi< 0,001 32,41±1,73 pi< 0,001
Примечание п - число обследованных, pi - достоверность различий содержания селена по сравнению со здоровыми беременными в III триместре
Исследование параметров СРО липидов в периферической крови при гестозе показало, что во всех клинических группах увеличивалось содержание ТБК-активных продуктов При физиологической гестации к III триместру их содержание было выше на 31,9% в сравнении со здоровыми небеременными При развитии позднего гестоза изучаемый показатель возрос при гестозе легкой и средней степени тяжести соответственно на 29% и 70% относительно аналогичного параметра у женщин с неосложненной беременностью Причем повышение уровня ТБК-позитивного материала прогрессировало по мере роста тяжести осложнения (табл 3)
Установлено, что концентрация оснований Шиффа значительнее возрастала в эритроцитах, чем в плазме (р < 0,01) В то же время, по мере утяжеления гестоза наблюдался последовательный рост промежуточных продуктов перекисного окисления липидов, что свидетельствовало о значительной активации липопероксидации при нарастании тяжести ПГ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Проблема позднего гестоза беременных остается актуальной в современном акушерстве, так как является наиболее распространенной и тяжелой патологией гестации ПГ стабильно занимает 2—3-е место в структуре материнской смертности и является основной причиной перинатальной заболеваемости (Кулаков В И и др , 2000, Радзинский В Е и др , 2004, Чайка В К , 2003)
Считается, что в основе патогенеза гестозов лежит чрезмерное напряжение и истощение адаптационных механизмов Известно, что при нормально протекающей беременности в клетках фетоплацентарного комплекса осуществляется физиологический процесс перекисного окисления липидов, который тесно связан с метаболизмом клеток (Василенко Л В , Л А Лернер, 1999, Громова OA и др , 2001, Киприанова М А , 2001, Колесниченко Л С и др, 1996) Вместе с тем, при развитии гестоза наблюдается интенсификация процессов липопероксидации, которая пропорциональна тяжести заболевания и может сопровождаться истощением активности антиоксидантной системы (Аккер Л В и др , 1999, Колесникова Л И , Колесников С И , 1996, During P,et al, 1999)
У женщин с высокой степенью риска развития позднего гестоза выявлен относительный дефицит внутриклеточных антиоксидантных витаминов и ферментов, который прогрессирует к доношенному сроку (Савельева Г М, Шалина РИ, 1998, Колесниченко Л С и др, 1996, АО Кумерова и др, 1999, Dekker G А, et al, 1998) В настоящее время с целью восстановления потенциала антиокислительной системы применяют преимущественно анти-оксиданты прямого действия (токоферол, аскорбиновую кислоту, унитиол, эмоксипин и др), клиническая эффективность которых невелика (Гутикова Л В , 2005, Заварзина О О , Зражевская С Г , 2001, Киприанова М А , 2001) В тоже время, недостаточно изучена активность антиоксидантов, активирующих ферментативное звено антиокислительной системы
Одним из перспективных антиоксидантов для терапии позднего гестоза может быть неоселен Его биологически активная субстанция участвует в построении ключевых антиоксидантных ферментов - глутатионпероксидазы и фосфолипид-глутатионпероксидазы (Аникина Л В , Никитина Л П , 2002, Гмошинский ИВ и др , 2000) Нормализация активности этих селензависи-мых энзимов, ограничивая модификацию фосфолипидов клеточных мембран, белков, липидов, ДНК, очевидно, будет способствовать устранению нарушений сосудистой патологии и избыточной агрегации тромбоцитов, которые составляют ядро патогенеза позднего гестоза Следовательно, актуальной задачей является изучение содержания селена в различных компонентах системы «мать-плацента-околоплодные воды-плод» и эффективности вклю-
Динамика показателей активности антиоксидантной системы и ПРЭ при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности_
Параметры Здоровые небеременные (п=15) Здоровые беременные III триместр (п=29) Беременность, осложнённая Поздним гестозом (III триместр)
Лёгкая степень (п=34) Средняя степень (п=17) Тяжёлая степень (п=15)
Активность ГПО (мкмоль/мин мг белка) 32,51±1,71 39,86±0,92 р <0,01 33,11±1,12 Р1 <0,002 30,41±1,02 Р] <0,001 29,31±1,58 Р1 < 0,001
АОА (%) 11,92±0,51 15,20±0,90 р < 0,01 11,80±0,84 Р1 < 0,05 10,93±0,75 Р! <0,01 9,89±0,84 Р1 <0,01
ПРЭ (% гемолизиро-ванных клеток) 2,87±0,48 5,42±0,56 р <0,01 7,91±0,81 Р1 <0,01 5,12±0,20 р < 0,05 5,43±0,15 р < 0,05
Примечание п - число обследованных, р - достоверность различий по сравнению с небеременными, Р) - по сравнению с беременными в III триместре физиологической гестации
Следовательно, в случае развития позднего гестоза наблюдалось истощение антиоксидантной системы пропорционально тяжести гестоза Одним из факторов уменьшения функциональной активности АОС может быть снижение уровня селена в системе «мать-внезародышевые органы-плод» ниже критического (50 мкг/л), что препятствует образованию селензависимых ферментов антиоксидантной системы
Развитие селенодефицита в системе «мать - внезародышевые органы -плод» послужило основанием для назначения препарата «Неоселен» После курса лечения гестоза легкой и средней степени тяжести традиционной терапией в сочетании с неоселеном выявлено значительное повышение содержания микроэлемента в сыворотке крови в группе беременных (табл 5)
Исследование уровня микроэлемента в пуповинной крови новорожденных от матерей с гестозом легкой степени, принимавших базовую терапию и неоселен, показало увеличение данного параметра на 33,5% (р < 0,05) по сравнению с группой беременных, получавших общепринятую терапию При гестозе средней степени включение этого препарата в комплексную терапию повышало его содержание на 24,1% (р < 0,05) В отличие от этого традиционная терапия и ее дополнение а-токоферолом не приводила к нормализации уровня селена в крови матери и пуповинной крови (табл 5)
Содержание селена в периферической крови женщины и пуповинной крови _плода в зависимости от вида комплексной терапии гестоза_
Обследованные группы Показатель уровня селена до лечения (мкг/л) Показатель уровня селена после лечения (мкг/л)
А (Базовая терапия) В (Базовая терапия+ а-токоферол) С (Базовая терапия+ неоселен)
5 группа (гестоз легкой степени) (п=34) I 45,1±1,3 49,03±2,75 50,8±3,78 69,4±4,44 р< 0,001 Р1< 0,001 р2< 0,001
II 49,9±1,77 52,3±2,65 66,6±4,15 р2< 0,001
6 группа (гестоз средней степени) (п=17) I 32,9±2,7 38,9±3,31 41,3±3,82 53,3±3,56 р< 0,001 Р1<0,01 Рг< 0,05
II 35,7±1,41 39,3±5,31 44,3±3,49 р,<0,01
Примечание п - число обследованных,
I - периферическая кровь женщины, II - пуповинная кровь плода, р - достоверность различий содержания селена по сравнению с показателями до лечения, Р1 - достоверность различий содержания селена по сравнению с подгруппой А, рг - достоверность различий содержания селена по сравнению с подгруппой В
При добавлении к традиционному лечению неоселена достоверное повышение концентрации микроэлемента отмечено на 40-42% в околоплодных водах и на 21-27% в плаценте у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести соответственно (рис 1, 2)
На основании полученных данных можно предположить, что общепринятая терапия или ее сочетание с а-токоферолом не оказывала влияние на утилизацию микроэлемента селена в обменных процессах при осложнении беременности гестозом
Таким образом, проведение курса комплексного лечения с неоселеном позднего гестоза легкой и средней степени тяжести увеличивает содержание селена в системе «мать-внезародышевые органы-плод» и приводит к ликвидации селенодефицита
Анализ функционального состояния системы «липопероксидация - ан-тиоксиданты» показал, что после дополнения традиционной терапии неоселеном отмечалось достоверное снижение на 39% ТБК-активных продуктов
1 С целью выделения группы риска и доклинической диагностики гестоза рекомендуется проводить исследование в периферической крови уровня селена при взятии женщин на учет по беременности, затем в каждом триместре Снижение величин микроэлемента в периферической крови менее 50 мкг/л является критерием селенодефицита и служит основанием для включения беременной в группу риска по развитию позднего гестоза
2 В комплексное лечение позднего гестоза легкой и средней степени тяжести рекомендуется включать в качестве антиоксиданта препарат «Неоселен» Его следует назначать в суточной дозе 180 мкг и проводить лечение в течение 14 суток при беременности, осложненной гестозом легкой степени, и не менее 7 суток - гестозе средней степени тяжести
АОА - антиокислительная активность
АД - артериальное давление
АОС - антиоксидантная система
АОЗ - антиоксидантная защита
ЗВУРП - задержка внутриутробного развития плода
ОПВ - околоплодные воды
ОШ - основания Шиффа
ПГ - поздний гестоз
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов
САД - среднее артериальное давление
СДО - систолодиастолическое отношение
СРО - свободнорадикальное окисление
ТБК - тиобарбитуровая кислота
УЗИ - ультразвуковое исследование
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
ФМК - фетомониторный контроль
ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность
при гестозе легкой степени и на 31% - гестозе средней степени тяжести (рис. 3). Вместе с тем, традиционное лечение без и с о-токоферолом уменьшало уровень этих продуктов ПОЛ почти в 2 раза (на 19-22%).
О физиологическое течение гестации
О традиционное лечение+ токоферол □ традиционное лечение+ неоселен
гесто*легкой от. тяжести
геетт сред «с я сг. тяжести
Рис. 1. Содержание селена в плацентарной ткани к зависимости от проводимой терапии ' - достоверность различий между сравниваемыми видами лечения
гестоз легкой ст. тяжести
гестоэ средней ст.
О физкологическое течение гестации
га традиционное лечение
О традиционная терапия + токоферол
В традиционное лечение+ неоселсн
Рис, 2. Содержание селена в околоплодных водах в зависимости от проводимой терапии * - достоверность различий между сравниваемыми видами лечения
В отличие от этого, назначение курса а
токоферола достоверно уменьшало (на 20-23%) концентрацию оснований Шиффа в периферической кроки в группах беременных с легкой и средней тяжестью гестоза, При этом традиционное лечение не влияло на показатели этих продуктов ПОЛ. Наиболее выраженный антиоксидантный эффект отмечался при курсовом применении традиционной терапии в сочетании с яеоселеном, В случае гестоза легкой степени снижение показателя оснований Шиффа в периферической крови составляло 24,4% по сравнению с таковыми до лечения, а при гестозе средней степени тяжести - 29,6 % достигая уровня здоровых беременных (рис. 3).
Эти факты свидетельствуют, что применение неоселена для лечения позднего гестоза способно ликвидировать истощение АОС, восстановить баланс в системе ПОЛ - АОС и улучшить состояние беременных, осложненное развитием ПГ
Действительно, применение неоселена в комплексной терапии ПГ позволяет значительно уменьшить выраженность и частоту отечного синдрома, достоверно снизить показатель и САД, увеличить содержание гемоглобина в эритроцитах, повысить СДО кровотока в артериях пуповины по сравнению с общепринятой терапией с а-токоферолом
На основании проведенных исследований можно сделать заключение о положительном эффекте воздействия неоселеном на ферментативное звено АОС на фоне ПГ легкой и средней степени тяжести С другой стороны, собранные факты свидетельствуют о низкой эффективности воздействия на течение гестозов а-токоферола Аналогичные наблюдения получены в отношении других антиоксидантов прямого действия (эмоксипин, аскорбиновая кислота, БН-содержащие соединения) (Абрамченко В В , 2005, Гутикова Л В , 2005, Заварзина О О , Зражевская С Г , 2001)
В наших исследованиях показано, что при использовании неоселена в комплексной терапии гестоза частота и выраженность анемии у родильниц отчетливо уменьшается по сравнению с группой беременных, которой был проведен курс традиционной терапии с антиоксидантом а-токоферолом
Обобщая полученные данные можно заключить, что в отличие от а-токоферола, включение неоселена в комплексную терапию поздних гестозов благоприятно влияет на состояние фетоплацентарного комплекса, клиническое течение позднего гестоза легкой и средней степени тяжести и послеродового периода
в сочетании с а-токоферолом не обнаружено существенных изменений в сумме баллов Вместе с тем, назначение неоселена отчетливо уменьшало величину балльной оценки, что указывает на улучшение состояния беременных Проведение курса лечения традиционной терапии, включавшей неоселен, приводило к полной ликвидации отеков у 33 % беременных с гестозом средней степени Кроме того, еще в 56% случаев отмечалось перераспределение сочетанных отеков на голенях и брюшной стенки в более легкую степень, тогда как при назначении а-токоферола - только у 27% пациенток
Включение в комплексную терапию антиоксиданта а-токоферола не привело к значительному снижению САД у беременных Вместе с тем, курс неоселена способствовал гипотензивному эффекту комплексной терапии, уменьшая величину САД при гестозе средней степени тяжести на 16% (р < 0,01) При гестозе легкой степени тяжести величина среднего артериального давления снижалась на 19% и соответствовала показателю САД у здоровых беременных
Как известно, при гестозе часто имеют место гематологические нарушения (Серов В Н ,2003, Стрижакова Н В и др ,1998, БрЖе« С М ,1998) Так, отчетливое снижение уровня гемоглобина выявлено у 38 % женщин при развитии позднего гестоза Оценка влияния антиоксидантов на содержание гемоглобина эритроцитов показала, что применение а-токоферола незначительно повышало концентрацию гемопротеида, сниженную при позднем гестозе Напротив, курс неоселена увеличивал содержание гемоглобина до уровня здоровых беременных (118,1±3,2 г/л (р < 0,01)
Определение содержание общего белка сыворотки крови у беременных показало снижение на 28% его содержания в крови при средней степени гестоза У беременных, в комплексную терапию которых дополнительно включали антиоксиданты, повышение уровня общего белка было незначительным Состояние плода при позднем гестозе и сопутствующей ему фетопла-центарной недостаточности зависит от степени сохранности компенсаторных механизмов плаценты При определении плодово-плацентарного кровотока методом допплерографии выявлено, что при позднем гестозе любой степени тяжести происходит увеличение СДО кровотока в артериях пуповины в сравнении с эти показателем у здоровых беременных, причем степень подъема растет с утяжелением клиники У женщин с гестозом легкой и средней степени комплексная терапия с включением неоселена снижала показатель СДО кровотока в артериях пуповины по сравнению со здоровыми беременными на 21-22% (р < 0,01) против уменьшения на 10% у пациенток, пролеченных традиционным способом с добавлением а-токоферола
Оценка влияния антиоксидантов на течение родов и послеродового периода у женщин с поздним гестозом свидетельствует, что ряд показателей течения родов и послеродового периода улучшается при проведении курса
лечения традиционной терапии с неоселеном Установлено, что общее число осложнений у рожениц и родильниц отчетливо меньше, чем в группе беременных, которым проведен курс лечения с антиоксидантом а-токоферолом и традиционной терапией Так, после введения антиоксиданта неоселена выше оценка новорожденных по шкале Апгар и ниже частота послеродовых осложнений по сравнению с пациентками, получавшими традиционную терапию в сочетании с а-токоферолом В послеродовом периоде у 81% женщин отмечалось снижение уровня гемоглобина в группе родильниц, принимавших традиционное лечение на фоне гестоза Назначение беременным с гестозом комбинации традиционной терапии с неоселеном уменьшает частоту анемии на 53% и предупреждает снижение уровня гемоглобина в послеродовом периоде В основе этого эффекта может лежать нормализация состояния эрит-роцитарных мембран под влиянием антиоксидантов (Е Е Tyrala et al, 1996)
Таким образом, исходы беременности после проведение курса лечения неоселеном на фоне традиционного лечения гестоза легкой и средней степени тяжести снижает частоту осложнений интра- и постнатального периодов
Современные принципы терапии гестоза направлены на подавление клинических симптомов и профилактику перехода в тяжелую форму Однако около 25% беременных остаются резистентными к традиционной терапии (Амбрамченко В В , 2005, Савельева Г М и др , 1998, Е R Horwitz, 2000) Следовательно, актуальной задачей является повышение эффективности терапии позднего гестоза Считается, что патология маточно-плацентарной микроциркуляции, способствуя гипоксии и тромбозам, вызывает в плацентарной ткани активацию перекисного окисления липидов с накоплением в ней гидропероксидов и липопероксидов (Аккер Л В и др, 1999) Согласно нашим наблюдениям у беременных с ПГ содержание ОШ и ТБК-активных продуктов увеличивалось пропорционально тяжести течения гестоза и достоверно превышало показатели III триместра физиологической гестации Параллельно установлен рост активности ферментов АОС Так, у беременных с физиологическим течением гестации активность ГПО увеличилась к концу III триместра на 23% Напротив, при беременности, осложненной гестозом, скорость катализируемой ГПО реакции и АОА достоверно снижалась в зависимости от степени тяжести ПГ Эти факты указывают на функциональное истощение антиоксидантной системы при развитии гестоза
Одним из факторов уменьшения активности АОС может быть снижение уровня селена в организме беременных, что препятствует образованию се-лензависимых ферментов антиоксидантной системы или активности нефер-
ментативного звена АОС (Аникина Л В и др , 2002, С В Гунько и соавт, 1990) В наших исследованиях проведен детальный анализ колебаний содержания селена в системе «мать-внезародышевые органы-плод» При физиологической гестации с увеличением срока беременности отмечалось достоверное снижение уровня селена в крови, околоплодных водах и плаценте, но всегда выше 50 мкг/л, т е верхней границы селенодефицитного состояния Вместе с тем, концентрация селена при ПГ в этой системе была достоверно ниже, чем у здоровых беременных Причем уровень биотика был почти в два раза меньше 50 мкг/л, указывая на развитие селенодефицита пропорционально тяжести гестоза
Возможно, одна из главных причин селенодефицита заключается в интенсификации обмена селена у беременных и участия его в обменных процессах, необходимых для формирования плода (Криворучко ИВ и др, 1997) Другой причиной селенодефицита у беременных с гестозом может быть низкое поступление селена с пищей в Забайкальском регионе, где выполнено наше исследование (Аникина Л В и др , 2002, Вощенко А В , 1999)
Эти факты послужили основанием для применения в комплексной терапии ПГ антиоксидантов, оказывающих влияние на ферментативное (неоселен) и неферментативное звено АОС (а-токоферол) Как установлено, после включения неоселена в состав традиционной терапии у женщин с осложненной беременностью содержание селена в системе «мать-внезародышевые органы- плод» достигало величин выше 50 мкг/л, что указывало на ликвидацию селенодефицита Вместе с тем, в группе беременных с ПГ средней степени а-токоферол оказался неэффективным, в отличие от комплексной терапии с включением неоселена Включение антиоксиданта неоселена в комплексную терапию снижало в два раза сильнее концентрацию токсических продуктов ПОЛ (ОШ и ТБК продуктов) в различных средах у женщин с поздним гестозом, в результате чего она достигла уровня здоровых беременных
Наиболее вероятной причиной уменьшения интенсивности СРО может быть повышение функциональной активности АОС Действительно, у женщин с ПГ, получавших общепринятое лечение с а-токоферолом, активность ГПО увеличивалась на 15-19 % В тоже время, назначение неоселена приводило к восстановлению скорости реакций, катализируемых ГПО до уровня здоровых беременных У беременных, получающих базовую терапию в сочетании с неоселеном, выявлены сильные прямые связи между активностью ГПО (г= 0,72, р<0,001), умеренные связи между общей антиокислительной активностью (г= 0,62, р<0,05) и величинами биотика в периферической крови Обратные связи средней силы регистрируются между основаниями Шиффа эритроцитов (г= -0,69, р<0,001), значениями ТБК - позитивного материала (г= - 0,63, р<0,001) и содержанием селена крови
Вместе с тем, у пациенток с поздним гестозом легкой и средней степени после применения традиционной терапии с неоселеном активность селенза-висимой ГПО возрастала на 25-30 %