Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью
Актуальность. Важная роль в патогенезе хронической недостаточности (ХСН) наряду с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (САС) придается иммуно-воспалительным реакциям и интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что обосновывает необходимость их коррекции с использованием β-адреноблокаторов (БАБ), эффекты которых подтверждены доказательной медициной. Целью исследования явилась оценка влияния карведилола на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), толерантность к физической нагрузке, процессы ПОЛ и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с ХСН. Материал и методы: обследованы 62 больных ИБС с ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ<45%, рандомизированных в 2 группы. В 1-ю группу вошли 30 пациентов, которые применяли в течение 24 недель карведилол на фоне стандартной терапии, во 2-ю- 32 больных, получавших только стандартную терапию. В работе использованы клинико-инструментальные (тест с 6-минутной ходьбой, эхокардиография), иммунологические (оценка цитокинов и сосудистой молекулы адгезии), биохимические (уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ) методы исследования. Результаты. Установлено, что длительная терапия карведилолом улучшает клиническое состояние и повышает физическую работоспособность больных, замедляет ремоделирование ЛЖ, ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и сосудистой молекулы адгезии, подавляет интенсивность ПОЛ.
КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КАРВЕДИЛОЛА, ВЛИЯНИЕ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮА.Н. Закирова, Р.Р. Габидуллин, Н.Э. Закирова, БГМУ, Уфа
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно- сосудистой системы и, прежде всего, ИБС, снижающим качество жизни и обуславливающим высокую смертность и инвалидизацию больных [1-3]. Согласно нейрогуморальной теории ХСН основной причиной ее развития являются гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и САС [4]. Адренергическая стимуляция вместе с хронической активацией РААС вызывает коронарную и периферическую вазоконстрикцию, усиливает задержку почками натрия и воды, ведет к прогрессирующему ремоделированию миокарда, способствует апоптозу [5-7]. В последние годы важное значение в развитии ХСН придается иммуновоспалительным реакциям, при этом существенная роль принадлежит активации системы провоспалительных цитокинов с индукцией молекул межклеточной адгезии и хемокинов, белков ост-рой фазы воспаления [8-9].Между тем, есть данные, что активация иммуновоспалительных процессов и экспрессия цитокинов также может быть обусловлена гиперактивностью САС [10]. Важная роль в возникновении ИБС и ХСН принадлежит интенсификации процессов ПОЛ [11], его продукты могут вызывать коронарную вазоконстрикцию в результате снижения секреции оксида азота, способствуют структурной модификации липидного бислоя кардиомиоцитов с последующим ремоделированем миокарда. С другой стороны, известно, что мощным фактором активации ПОЛ является избыток катехоламинов [6], а фактор некроза опухоли – α (ФНО-α), продуцируемый активированными нейрофилами, может индуцировать оксидативный стресс [12, 22].
Таким образом, наряду с активацией РААС и САС важная роль в патогенезе ХСН принадлежит иммуновоспалительным реакциям с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и интенсификацией процессов ПОЛ, что обосновывает необходимость их коррекции. Очевидно, что применение БАБ, защищающих кардиомиоциты от повреждающего действия норадреналина, представляется наиболее обоснованным и патогенетическим принципом лечения ХСН. Необходимость бета-адреноблокады при лечении больных ХСН базируется на теоретических предпосылках и подтверждается данными доказательной медицины. Препаратом выбора среди новых БАБ является карведилол, применение которого сопровождается не только блокадой β1, но и ингибированием β2 и α1-адренорецепторов сердца. [13]. Проспективное рандомизированное исследование выживаемости при лечении карведилолом (COPERNICUS) установило его преимущество в снижении смертности и заболеваемости у больных с тяжелой ХСН [14]. В исследовании CAPRICORN показано, что карведилол улучшает исход у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией ЛЖ [15]. Европейское исследование карведилола и метопролола (COMET) выявило превосходство всесторонней β1-блокады с использованием карведилола над β1-блокадой у больных ХСН [16]. Несмотря на наличие большой доказательной базы, свидетельствующей о благоприятном влиянии БАБ на прогноз и сердечно-сосудистые осложнения при ХСН, частота их назначения в реальной клинической практике остается достаточно низкой и по данным исследования «Эпоха-ХСН» составляет только 8,1% [17]. Во многом это обусловлено незнанием стандарта выбора препарата, назначения стартовой дозы, титрации дозы и наблюдения [18]. В настоящее время на фармацевтическом рынке России появился отечественный карведилол (Акридилол ОАО “АКРИХИН”), по которому проведено клиническое исследование на базе Республиканского кардиологического диспансера и кафедры кардиологии Башкирского госмедуниверситета г. Уфы. Целью исследования явилась оценка влияния карведилола на ремоделирование ЛЖ, толерантность к физической нагрузке, процессы ПОЛ и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН.
Материал и методы.
В исследование включены 62 больных с ИБС и стабильным течением ХСН II-IV ФК с длительностью заболевания 4,81±0,21 лет. Возраст больных составлял от 40 до 65 лет (средний возраст 55,7±2,12 лет), среди них было 55 мужчин и 7 женщин. В критерии включения входили: ФВ ЛЖ<45%; стабильное состояние больного в течение ≥2 недель на фоне терапии мочегонными, ингибиторами АПФ (иАПФ), дигоксином; письменное информированное согласие. Критериями исключения являлись: первичные поражения клапанов сердца; инфаркт миокарда, мозговой инсульт, нестабильная стенокардия или коронарная реваскуляризация менее чем за 3 месяца до исследования; неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелые заболевания легких, печени, почек; стандартные противопоказания к назначению БАБ. Больные ХСН были рандомизированы конвертным методом на 2 группы: 1-ю группу составили 30 пациентов (27 мужчин и 3 женщины), которые получали карведилол (Акридилол ОАО “АКРИХИН”) в дополнение к стандартной терапии ХСН, включающей диуретики, иАПФ (эналаприл 5-10 мг 2 раза в сутки), дигоксин, верошпирон и по показаниям- нитраты; во 2-ю (контрольную) группу вошли 32 пациента (28 мужчин и 4 женщины), которые получали только стандартную терапию без БАБ, поскольку у них имелись противопоказания к их применению(брадикардия с ЧСС менее50 в минуту, атриовентрикулярная блокада 2-3 степени, синдром слабости синусового узла, выраженная, нестабильная стенокардия. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, этиологии, продолжительности и ФК ХСН, ФВ ЛЖ и проводимой терапии (табл.1).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
Показатель Карведилол+ стандартная терапия Стандартная терапия Количество больных 30 32 Возраст, годы 56,1±3,21 55,0±2,82 Пол, мужчины/женщины 27/3 28/4 Средний ФК ХСН 2,91±0,12 2,84±0,75 Длительность ХСН, годы 4,9±1,0 4,6±0,9 Q-инфаркт миокарда в анамнезе 30 (100%) 32 (100%) Средний ФК стенокардии 2,7±0,3 2,6±0,4 Тест с 6-минутной ходьбой, м 254,3±21,12 265,1±17,84 ФВ ЛЖ, % 36,3±3,33 37,8±4,12 Терапия ХСН: и АПФ 100% 100% Диуретики 100% 100% Дигоксин 33,3% 37,5% Верошпирон 73,3% 71,8%
Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: периоды скрининга и рандомизации, титрования дозы и поддерживающий терапии. Длительность 2-х последних периодов наблюдения составила 24 недели. Карведилол назначали после стабилизации клинического состояния больного на фоне стандартной терапии в начальной дозе 3,125мг 2 раза в сутки. После оценки эффекта первой дозы проводилось ступенчатое титрование дозы препарата: 12,5; 25 и 50мг/сут каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. В период поддерживающей терапии визиты больных проводились с интервалом 4 нед. При этом учитывались, шкала оценки клинического состояния больных (ШОКС), динамика ФК ХСН [17], тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ). Анализировались морфо-функциональные показатели сердца: конечный систолический и конечный диастолический размеры (КСР и КДР), ФВ ЛЖ на аппарате HDI 5000 SONOST (ATL, USA). Для определения качества жизни больных в процессе лечения заполнялись опросники-тесты глобальной оценки состояния и результатов лечения больным и врачом исходно и по завершению терапии. В качестве маркеров воспаления оценивали уровень провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и 6 (ИЛ-6), ФНО-α, сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1) с использованием высоко-чувствительных методов иммуноферментного анализа. О состоянии процессов ПОЛ судили по содержанию первичных [19] и вторичных продуктов ПОЛ [20] в эритроцитах. Анализировались параметры АЛТ и АСТ, билирубина, холестерина, креатинина, мочевины и глюкозы для оценки безопасности проводимой терапии. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Microsoft Excel, 2000. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t).Результаты считали достоверными при р<0,05.
Результаты исследования.
За 24 недели наблюдения клиническое состояние больных ИБС с ХСН в обеих группах существенно улучшилось. Согласно Шокс количество баллов в группе больных, получавших карведилол, снизилось в 2,5 раза, а на фоне стандартной терапии уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с исходными данными (табл.2).
Таблица 2. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики и клинического состояния больных ИБС с ХСН на фоне карведилола и стандартной терапии (М±m)
Показатель Карведилол+ стандартная терапия (n=30) Стандартная терапия (n=32) исходно через 24 нед Δ, % исходно через 24 нед Δ, % ФК ХСН 2,91±0,28 1,85±0,30 -36,4** 2,84±0,25 2,27±0,11 -20,1* ШОКС 8,6±0,75 3,5±0,52 -59,3*** 7,9±0,73 5,2±0,69 -34,2* ТШХ, м 254,3±21,12 360,7±18,52 +41,8*** 265,0±17,81 322,4±20,33 +21,7* КДР ЛЖ, см 6,3±0,24 5,6±0,11 -10,5* 6,2±0,32 5,8±0,29 -6,5 КСР ЛЖ, см 5,8±0,20 5,1±0,18 -12,1* 5,9±0,21 5,5±0,38 -6,8 ФВ ЛЖ, % 36,3±3,33 45,4±2,66 +25* 37,8±4,12 41,3±3,71 +9,2 ЧСС, уд/мин 2,4±3,90 66,3±2,75 -19,4** 81,2±4,12 75,4±5,13 -7,1
Примечание: достоверность различий с исходными данными: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001.
Длительное применение карведилола на фоне иАПФ и диуретиков способствовало не только улучшению клинического состояния больных с уменьшением одышки и отеков, частоты сердечных сокращений и дыхания (19,4%; 24; р<0,01), но и значимо повышало физическую работоспособность пациентов. Позитивное влияние терапии карведилолом на течение ХСН сопровождалось улучшением функционального состояния ЛЖ.. На фоне длительного приема карведилола у больных отмечено достоверное уменьшение КДР и КСР (р<0,05), существенное на 25% увеличение ФВ ЛЖ, что согласуется с данными других исследований [13-15]. В группе больных, получавших стандартную терапию, происходили однонаправленные изменения параметров внутрисердечной гемодинамики, однако они носили характер тенденции (р>0,05). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение карведилола у больных ХСН благоприятно влияет на состояние внутрисердечной гемодинамики и оказывает существенное воздействие на процессы ремоделирования миокарда, способствуя уменьшению размеров и повышению ФВ ЛЖ.
Установлено, что исходно уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 у больных ИБС с ХСН был достаточно высоким и в 2,4 и 1,8 раза отличался от контроля (р<0,01) (табл.3).
Таблица 3 Влияние карведилола и стандартной терапии на уровень маркеров воспаления и показатели ПОЛ у больных ИБС с ХСН (М±m)
Показатель Контроль (n=20) Карведилол+ стандартная терапия (n=30) Стандартная терапия (n=32) исходно 24 недели Δ, % исходно 24 недели Δ, % ИЛ-1β, пг/мл 35,6±4,14 84,0±5,81 а 68,1±3,95 -18,9 в 79,0±4,51 а 71,0±5,22 -10,1 ИЛ-6, пг/мл 42,5±2,97 76,9±5,91 а 61,7±4,32 -19,8 в 80,1±6,01 а 73,4±5,24 -8,4 ФНО-α, пг/мл 21,2±2,89 62,7±3,99 а 48,8±2,22 -22,2 в 60,5±4,27 а 55,6±3,43 -8,1 sVCAM-1, нг/мл 293,7±29,6 512,4±43,51 а 395,4±38,82 -21,4 в 501,5±33,50 а 455,4±41,72 -9,2 Первичные продукты ПОЛ, ΔД232/мл 2,1±0,34 4,3±0,28 а 3,2±0,32 -25,6 в 4,2±0,33 а 3,8±0,29 -9,5 Вторичные продукты ПОЛ, отн.ед. флу-ор/мл 6,2±0,51 12,0±0,68 а 9,9±0,38 -17,5 в 11,9±0,55 а 10,8±0,49 -9,3 Примечание: а - достоверность различий с контролем при р<0,001; в - с исходными данными при р<0,05
Содержание ФНО-α и sVCAM-1 у пациентов ХСН также превышало контрольные величины: в 3 и 1,7 раза. (р<0,01). Одновременно с экспрессией маркеров воспаления у больных ИБС с ХСН зарегистрированы высокие показатели первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах.
Нами установлено, что длительный прием карведилола не только существенно улучшал клиническое состояние больных, повышая толерантность к физической нагрузке и замедляя процессы ре-моделирования ЛЖ, но и способствовал ингибированию гиперэкспрессии цитокинов. Уровень ИЛ-1β снизился на фоне БАБ на 18,9%, ИЛ-6 на 19,8%, а содержание ФНО-α уменьшилось на 22,2% (р<0,05) по сравнению с исходными данными, однако их значения не достигли контрольных величин. Через 24 недели лечения с использованием карведилола уменьшилось и содержание sVCAM-1 на 21,4%, а параметры первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах снизились на 25,6% и 17,5% (р<0,05). В контрольной группе больных при длительном применении стандартной терапии отмечена тенденция к снижению уровня маркеров воспаления и показателей ПОЛ, однако эти изменения были незначимыми (р>0,05).
Для определения эффективности лечения и оценки качества жизни пациентов при длительной терапии карведилолом были изучены данные тестов глобальной оценки больными своего состояния и результатов лечения. Оказалось, что 86,7% больных к концу исследования оценивали свое состояние как хорошее (состояние намного улучшилось) и 13,3%- как отличное (нет прежних симптомов ХСН). Анализ результатов лечения врачом показал, что у 96,6% больных состояние намного улучшилось (хорошее), а у 3,3%- не отмечалось прежних симптомов ХСН. При оценке безопасности приема карведилола установлено, что препарат не оказывает отрицательное влияние на активность печеночных ферментов, уровень креатинина и мочевины, не изменяет значимо параметры холестерина и глюкозы. Побочные эффекты на фоне применения карведилола не зарегистрированы, отмечена хорошая переносимость препарата.
Обсуждение
Ремоделирование миокарда с увеличением размеров и снижением ФВ играет важную роль в формировании клинического течения и исходе ХСН, а применение БАБ в комбинации с ИАПФ может замедлить процесс и способствовать обратному развитию ремоделирования ЛЖ, улучшая прогноз и предотвращая прогрессирование заболевания [14-16]. В исследовании CARMEN установлено, что у пациентов с ХСН, получавших карведилол как комбинации с эналаприлом, так и в виде монотерапии, происходило обратное развитие ремоделирования ЛЖ [21]. В нашем исследовании длительное, в течение 24-х недель, применение карведилола на фоне стандартной терапии приводило к значимому уменьшению КДР и КСР при существенном возрастании ФВ ЛЖ. Благоприятные гемодинамические сдвиги, отмеченные в группе карведилола, сопровождались улучшением клинического состояния больных, снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке. В литературе имеются сведения, что прогрессирование ХСН ассоциируется с активацией провоспалительных цитокинов и экспрессией молекул межклеточной адгезии, с повышенной генерацией свободных радикалов и инициацией оксидативного стресса, оказывающих кардиодепрессивное действие и индуцирующих процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда [8,12,22]. Ранее нами показано, что активация провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6, сопровождающаяся выраженным ремоделированием ЛЖ, характерна для крупноочагового инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью [23]. В данном исследовании установлено, что карведилол при длительном приеме не только оказывал благоприятные клинико-гемодинамические эффекты, но и существенно влиял на экспрессию провоспалительных цитокинов, значимо уменьшая уровень ФНО-α и показатели ИЛ-1β и ИЛ-6. Результаты наших исследований согласуются с данными литературы, указывающими на моделирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и течение ХСН [24].
Нами показано, что карведилол при длительном приеме оказывал существенное воздействие и на содержание sVCAM-1, синтезируемой и экспрессируемой сосудистым эндотелием, что подтверждает данные о наличии у препарата эндотелийпротективных свойств, которые могут быть реализованы при ХСН. Длительное применение карведилола способствовало выраженному ингибированию процессов ПОЛ со значимым снижением в эритроцитах больных ХСН первичных и вторичных продуктов липопероксидации, свидетельствуя о наличии у препарата антиоксидантных свойств. Способность карведилола не только элиминировать свободные радикалы, но и подавлять высвобождение перекисей липидов связывают с наличием в его молекуле карбазольной группы [25]. Таким образом, собственный опыт длительного применения карведилола (Акридилол ОАО “АКРИХИН”) у больных ХСН ишемического генеза показал, что эта терапия эффективна и безопасна. Использование карведилола на фоне стандартной терапии улучшает клиническое состояние больных, повышает толерантность к физической нагрузке и замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, ингибирует иммуновоспалительные реакции, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов и sVCAM-s, подавляет интенсивность процессов ПОЛ. Полученные результаты, по-видимому, в значительной степени связаны с уникальными свойствами карведилола, осуществляющего всестороннюю α1, β1 и β2- адреноблокаду. Его преимущества объясняются и тем, что карведилол обладает дополнительными свойствами, такими как антиоксидантная активность, антипролиферативные, антиапоптические, эндотелийпротективные и иммуномоделирующие эффекты, которые самостоятельно могут уменьшать нежелательные проявления гиперактивации САС [14-15;24-25].