Цитокины и белки ГКГС - факторы коммуникации иммунной системы
Чрезвычайно важное значение имеют те гликопротеидные и пептидные факторы, которые производятся элементами иммунной системы и взаимодействуют с ними - неспецифические растворимые медиаторы иммунного ответа.
Это относительно небольшие по размеру молекулы, не комплементарные антигенам (хотя их продукция часто управляется антигенами).
В общем, их называют цитокины. Эти субстанции играют весьма значительную роль в иммунорегуляции. Первые из них были открыты в 1957 году, в 1969 для тех из них, которые имеют лимфоцитарное происхождение, был предложен термин “лимфокины”. Было установлено, что не только стимулированные антигенами, но и подвергнутые действию митогенов лимфоциты выделяют лимфокины. С 1979 года гликопротеидные медиаторы лейкоцит-лейкоцитарных взаимодействий стали именовать “интерлейкины”(ИЛ).
В настоящее время известно около 40 цитокинов, а полностью идентифицировано, клонировано и секвенировано, по крайней мере, 20. Все цитокины в ходе иммунологических взаимодействий работают, как аутокринные и паракринные регуляторы. В высоких дозах, образуясь при поликлональной активации иммунокомпетентных клеток, некоторые из них могут оказывать системный эффект. Уникальность цитокинов, как паракринных регуляторов, заключается в том, что большинство их клеток-мишеней циркулируют. Поэтому через локальные зоны продукции цитокинов могут проходить, активироваться и системно распространяться большие количества клеток.
Основные из цитокинов охарактеризованы в таблице 2. Они вырабатываются множеством клеток, способны активировать продукцию друг друга, по каскадному принципу, и имеют широкий круг частично перекрывающихся функций. Например, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 являются провоспалительными; ИЛ-2 и ИЛ-9 - факторы, стимулирующие рост лимфоцитов; ИЛ-4 и ИЛ-5 вовлекаются в переключение синтеза классов Ig; а ИЛ-10 интересен тем, что он может прекращать синтез цитокинов, таким образом обеспечивая отрицательную обратную связь. В разделе, посвящённом ответу острой фазы, мы уже касались свойств некоторых цитокинов (ИЛ-1,ИЛ-6,ИЛ-8, ФНО и др.). Интегральным результатом работы системы цитокинов является организация преиммунного и иммунного ответа, регуляция их силы и цитотоксического потенциала, а возможно - и терминация. Цитокины играют, как показано в предыдущих разделах гигантскую роль в хроническом воспалении, в генезе лихорадки и регуляции гемостаза, обладают гормоноподобными эффектами и могут, как это обсуждается ниже, участвовать в развитии стресса.
Основные свойства, источники и эффекты цитокинов.
Цитокин / молекулярная масса
ИЛ-1a и b / 33кД и 17,5 кД
Макрофаги, кератиноциты, эндотелий, микроглия, большие гранулярные лимфоциты, В-лимфо-циты, фибробласты, дендритичес-кие клетки
Провоспалительные эффекты, индукция адгезивных молекул,эндогенный пироген, главный медиатор иммунного ответа на чужеродные в-ва, причина продромального синдрома, триггер ответа острой фазы,снотворное действие, стимулятор стресса, активатор Т- и В-клеток, гранулоцитов, фибро-бластов, макрофагов. Запускает синтез ФНО, ИЛ-6,КСФ и др. цитокинов. Активатор синтеза КРФ, АКТГ и ГКС.
Пролиферация и кооперация Т-В-и НК-клеток,активация макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и мастоцитов, запуск выработки ИФНg
Т-клетки, стромальные клетки тимуса, астроциты
Мультиколониестимулиру-ющий фактор гемопоэза, фактор роста стволовых полипотентных кроветворных клеток. Индуктор 20-a-OH-стероиддегидрогеназы.
Индуктор пролиферации и дифференцировки Т-клеток, ингибитор роста эпителиальных клеток тимуса.Фактор дифференцировки В-клеток, вводит в клеточный цикл плюрипотентные стволовые кроветворные клетки.
Т- и В-клетки, мастоциты
Дифференцировка и пролиферация эозинофилов и В-лимфоцитов, тормозит продукцию IgE, cтимулирует продукцию IgA.
Т- и В-клетки, макрофаги,фибробласты,эндотелий, эпителий тимуса, астроциты
Дифференцировка В-клеток, индуктор ответа острой фазы, эндогенный пироген, провоспалительный эффект, стимулятор всех звеньев ГГНС и антителопродукции, роста тимоцитов, дифференцировки стволовых клеток в полустволовые миеломоноцитарные
стромальные клетки костного мозга, фибро-бласты
Дифференцировка и созревание пре-пре-В-клеток и про-В-клеток, комитоген Т-клеток
ИЛ-8 / 8 кД , семейство
кератиноциты, фибробласты. Моноциты,макрофаги
Инициация ответа острой фазы и воспаления, хемоаттрактант и активатор дегрануляции гранулоцитов и Т-лимфоцитов, ростовой фактор лимфоцитов
Пролиферация Т-клеток, мастоцитов
Тн2- лимфоциты, мастоциты, В-клетки, незрелые и зрелые тимоциты
ингибитор воспаления и цитокинового каскада,подавляет активностьТн1 и синтез ИФНg, костимулятор пролиферации и созревания тимоцитов
Синергист ИЛ-3, вводит в клеточный цикл гемопоэтические стволовые клетки, участвует в противоопухолевом иммунитете
Индукция дифференцировки ТH1, препятствует анафилаксии.
Т хелперы 2-го типа, макрофаги
Индуктор дифференцировки ТН2, переключает В-клетки на синтез реагинов, замедленный синергист ИЛ-4, способствует анафилаксии.
ФНОa и ФНОb/ 17 (мономер), 50 (тример) кД
Макрофаги,лимфоциты,мас-тоциты, астроциты (ФНОa), Т-клетки (ФНОb)
Эндогенный пироген, стимулятор острофазного ответа, индуктор ИЛ-1,ИЛ-6,ГМ-КСФ. Стимулятор цитотоксичности, гранулоцитов, продукции эндогенных окислителей, апоптоза опухолевых и других клеток, кахексия, гиперкатаболизм. Контринсулярное действие, индукция адгезинов, коллагеназы, прокоагулянтов, фактора активации тромбоцитов, фиброгенеза, формирования многоядерных гигантских клеток, экспрессии ГКГС I, гранулёматоза,ангиогенеза.
ИФНg / 40-50 кД, димер
ТН1, НК-клетки, возможно, макрофаги и фибробласты (в ответ на ИЛ-2)
Активатор макрофагов,всех видов цитотоксичности, индуктор экспрессии ГКГС I, II и ICAM-1, способствует презентации антигенов, антагонист ИЛ-4 в действии на В-клетки. Тормозит пролиферацию тимоцитов, синтез цитокинов, IgE. Способствует аутоиммунитету. Более слабый, чем у других ИФН, противовирусный эффект, эндогенный пирогенный эффект, снижение синтеза белка.
фибробласты,эпителиальные клетки (в ответ на вирусы, двуспиральные РНК)
Аналогичны ИФНg,но индуцирует только ГКГС I. Сильный противовирусный и антипролиферативный эффект на лимфоидные и некоторые соматические клетки. Стимулятор НК.
ИФНa/ 16-20 кД, семейство
макрофаги (в ответ на вирусы, двуспиральные РНК)
Аналогичны ИФНb. Сильный противовирусный и антипролиферативный эффект на лимфоидные и некоторые соматические клетки.Противоопухолевое действие.
Ингибитор пролиферации гемопоэтических стволовых и тимусных эпителиальных клеток, подавляет экспрессию рецепторов ИЛ на лимфоцитах, регулятор экспрессии онкогенов,индуктор тромбоцитарных факторов роста,ингибитор макрофагов, фактор фиброплазии и ангиогенеза, в том числе васкуляризации опухолей.
Активированные макрофаги, эпителий тимуса.
Управляет пролиферацией и дифференцировкой эпителия тимуса и синтезом в тимусе ИЛ 1, ИЛ-6.
Ингибитор дифференцировки стволовых клеток тимуса и костного мозга до момента действия индукторов Т-лимфопоэза. Антилейкозная активность.
Ингибитор миграции макрофагов, формирование гранулём.
Активированные макрофаги, фибробласты, в очагах воспаления и стромальные клетки в костном мозге.
Стимулятор пролиферации и дифференцировки и ингибитор апоптоза нейтрофилов, активатор их функций. Стимулирует рост незрелых тимоцитов
Активированные макрофаги, фибробласты, эндотелиоциты в очагах воспаления, стромальные клетки тимуса и костного мозга.
Стимулятор пролиферации и дифференцировки и ингибитор апоптоза макрофагов, активатор их функций и пролиферации в очагах воспаления.Стимулирует рост незрелых тимоцитов
Активированные макрофаги, Т-лимфо-циты, фибробласты и эндотелиоциты в очагах воспаления и костном мозге.
Стимулирует рост эритроидных, мегакариоцитарных клеток-предшественников 2 и 3 класса, эозинофильных - 2, 3 и 4; рост и дифференцировку миелоидных и моноцитарных клеток-предшественников со 2 по 5 класс. Стимулирует локальную пролиферацию макрофагов, усиливает дегрануляцию,дыхательную вспышку, образование ворсинок лейкоцитами. Стимулятор роста незрелых тимоцитов и лейкозных Т-клеток.
Макрофаги, фибробласты, эпителий тимуса, различные эпителиоциты и эпителиальные железы, петля Генле.
Стимулятор пролиферации и созревания эпителиев и их производных, стимулирует ангиогенез Пролиферация эпителия тимуса.
Сокращения (кроме фигурировавших выше): ИФН - интерферон, ТФР-трансформирующий фактор роста, ЛИФ- лейкозоингибирующий фактор,МИФ-фактор, ингибирующий миграцию макрофагов,ЭФР-фактор роста эпидермиса, Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, М-КСФ-моноцитарный колониестимулирующий фактор, ГМ-КСФ -гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, ГГНС-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, ГКС-глюкокортикостероиды..
Сокращения (кроме фигурировавших выше): ИФН - интерферон, ТФР-трансформирующий фактор роста, ЛИФ- лейкозоингибирующий фактор,МИФ-фактор, ингибирующий миграцию макрофагов,ЭФР-фактор роста эпидермиса, Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, М-КСФ-моноцитарный колониестимулирующий фактор, ГМ-КСФ -гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, ГГНС-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, ГКС-глюкокортикостероиды.
Интерфероны (ИФН) являются группой разнородных цитокинов, которые были выделены из надосадочной жидкости культур клеток, инфицированных вирусами. Эти жидкости, смешанные с клетками, инфицированными другим вирусом, тормозили размножение последнего. ИФН представляют естественные противовирусные белки и интересны, как сигналы, включающие защитную программу при вирусном повреждении клетки. Поскольку сам вирус представляет собой патогенную программу, интерфероновая защита основана на торможении её считывания и копирования.