Амлодипин в лечении хронических сердечно-сосудистых заболеваний
Амлодипин как «антагонист кальция» (АК), относящийся к «антагонистам кальция» III поколения. Клиническая фармакология и терапевтическое применение амлодипина, переносимость амлодипина при артериальной гипертензии.
Д.В.Преображенский, Н.И.Некрасова, С.П.Носенко, И.Д.Вышинская, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
В течение почти 50 лет в кардиологической практике применяется большая и весьма неоднородная по химической структуре и фармакологическим эффектам группа лекарственных средств , для обозначения которой наиболее часто используется термин « антагонисты кальция » ( АК ). В литературе нередко встречаются другие названия этой группы препаратов : антагонисты ( или блокаторы ) входа кальция , антагонисты ( или блокаторы , или ингибиторы ) медленных каналов , антагонисты ( или блокаторы , или ингибиторы ) кальциевых каналов .
Общим свойством АК , используемых в кардиологии , является конкурентный антагонизм с внеклеточным кальцием в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов L- типа мембран кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток . АК инактивируют кальциевые каналы и тем самым уменьшают количество ионов кальция , проникающих из внеклеточного пространства внутрь клеток .
Первые АК были короткодействующими . Их нужно было назначать 3–4 раза в день , что было большим неудобством для больных . Более того , по некоторым данным , по крайней мере АК 1,4- дигидропиридинового ряда , повидимому , повышают риск развития инфаркта миокарда ( ИМ ).
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами :
путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного веще ства;
путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией или длительным депони рованием в клеточной мембране гладкомышечной клетки стенки артерии и кардиомиоцитов.
Создатели амлодипина пошли по 2- му пути и синтезировали химическое соединение с длительным периодом полувыведения . Амлодипин стал 1- м АК , который T.Toya-Oka и W.Nayler предложили отнести к АК III поколения , противопоставив его тем самым как верапамилу , дилтиазему и нифедипину ( АК I поколения ), так и их ретардным формам ( АК II поколения ) ( табл . 1).
АК III поколения отличаются важными фармакологическими особенностями :
а ) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток ;
б ) высокая тканевая селективность , благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда , функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость ;
в ) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24–36 ч , что делает ненужным создание его ретардных форм .
Среди АК III поколения наибольшее число исследований посвящено изучению амлодипина , который используется в кардиологической практике около 30 лет . Лацидипин изучался в двух сравнительных рандомизированных исследованиях , в то время как лерканидипин и манидипин в крупных рандомизированных исследованиях не изучались .
Клиническая фармакология амлодипина .При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике . Его биодоступность колеблется от 60 до 80%, что значительно выше , чем у лацидипина ( в среднем 10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других АК ( табл . 2). Ни всасываемость , ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном назначении с пищей .
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь . Поэтому амлодипин ( в отличие от нифедипина ) не подходит для быстрого снижения артериального давления ( АД ).
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови ( 95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л / кг веса тела ). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени , легких , почках и надпочечниках . С другой стороны , он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры , а значит , не оказывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности .
Период полужизни амлодипина в плазме крови значительно больше , чем у других АК , и колеблется от 35 до 52 ч , что связано с медленной скоростью его биотрансформации в печени ( см . табл . 2). Период полужизни амлодипина удлиняется с возрастом ( с 35 до 48 ч ) и при наличии артериальной гипертензии – АГ (64 ч ). Поэтому амлодипин может считаться АК первого ряда для длительной терапии больных АГ или стабильной стенокардией напряжения .
Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием по меньшей мере 10 неактивных метаболитов , которые выводятся почками .
Основные параметры фармакинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью . Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста , у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек . Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности . Поэтому применение амлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности .
Терапевтическое применение амлодипинаОсновной областью клинического применения амлодипина , как и других АК , является длительное лечение АГ , как эссенциальной , так и вторичной . Однако наиболее интересные результаты были получены при изучении эффектов амлодипина у больных с хронической ишемической болезнью сердца ( ИБС ) и атеросклерозом коронарных и сонных артерий .
ИБС и коронарный атеросклероз .Амлодипин , как и другие АК , обладает антиангинальным ( антиишемическим ) действием и широко используется при лечении хронических форм ИБС .
Как и другие АК , амлодипин предупреждает развитие приступов вазоспастической стенокардии ( стенокардия Принцметала ). Однако его использование может быть предпочтительнее , если речь идет о длительной терапии больных с вазоспастической стенокардией . Ведь антиангинальное ( антиишемическое ) действие амлодипина при приеме 1 раз в сутки продолжается более 24 ч . К тому же он отличается хорошей переносимостью при длительном применении .
В ряде контролируемых исследований установлен значительный антиангинальный ( антиишемический ) эффект амлодипина по сравнению с плацебо , атенололом , дилтиаземом и другими препаратами . В частности , у больных с ИБС со стабильной стенокардией напряжения амлодипин (5– 10 мг / сут ) уменьшает число приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина ( в среднем на 50%) и увеличивает продолжительность выполнения физических нагрузок . По данным 4- недельного плацебоконтролируемого исследования , амлодипин (10 мг / сут ) через 24 ч после приема внутрь увеличивал продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле ( в среднем на 31%) и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии ( на 48%). После приема плацебо продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии уменьшались ( на 6 и 8% соответственно ).
По антиангинальной ( антиишемической ) эффективности амлодипин не уступает b- адреноблокаторам ( БАБ ) и другим АК . В отличие от верапамила и дилтиазема амлодипин можно комбинировать с БАБ , которые значительно усиливают его антиангинальное ( антиишемическое ) действие .
Таким образом , амлодипин является эффективным антиангинальным ( антиишемическим ) средством , которое может использоваться при лечении как ангиоспастической стенокардии , так и стабильной стенокардии напряжения . Антиангинальная эффективность амлодипина значительно возрастает при его комбинировании с БАБ .
Амлодипин , как и другие вазоселективные АК , не ухудшает , а возможно , даже улучшает углеводный обмен , что позволяет без опасений назначать его для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или сахарным диабетом ( СД ) типа 2.
Амлодипин и другие вазоселективные АК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм липидов . И потому в отличие от БАБ их можно безопасно назначать для длительной терапии ИБС у больных с атерогенной дислипидемией . Более того , в двух плацебоонтролируемых исследованиях изучалась способность амлодипина тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза , несмотря на отсутствие какого — либо влияния на основные показатели липидного состава крови . Это исследования PREVENT и CAMELOT. В 3- летнем плацебоконтролируемом исследовании PREVENT амлодипин (5–10 мг / сут ) значительно замедлял прогрессирование атеросклероза сонных артерий или даже вызывал обратное его развитие , судя по изменениям толщины интима – медиа . На течение коронарного атеросклероза , по данным повторной коронарографии , амлодипин не оказывал существенного влияния . Правда , при ретроспективном анализе результатов исследования PREVENT обнаружено , что амлодипин способен вызывать регрессию коронарного атеросклероза , если стеноз превышает 70%.
Основной результат исследования PREVENT заключается в том , что амлодипин значительно , хотя не всегда достоверно , уменьшал риск развития коронарных событий .
В частности , под влиянием амлодипина общая смертность уменьшается в среднем на 26%, риск ИМ – на 6%, риск инсульта – на 1% и потребность во вмешательствах на коронарных артериях– на 43% ( табл . 3). Значительное уменьшение потребности больных с ИБС во вмешательствах на коронарных артериях имеет особенно важное значение , поскольку избавляет их от не всегда безопасных оперативных вмешательств . К тому же амлодипин позволяет сократить финансовые затраты на эти вмешательства , а также на госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией .
В сравнительном рандомизированном исследовании CAMELOT у больных с ИБС амлодипин тормозил прогрессирование коронарного атеросклероза в отличие от плацебо и эналаприла . Различия в результатах исследований PREVENT и CAMELOT, касающихся влияния амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза , можно объяснить тем , что в 1- м статины одновременно получали 27% больных , а во 2- м – 83% больных .
Таким образом , амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза в том случае , если назначается в комбинации со статинами . Кроме того , он может тормозить прогрессирование атеросклероза сонных артерий . Этими свойствами он отличается от других АК , способность которых тормозить атерогенез артерий не доказан .
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью , связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием . Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления , при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются . Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия выгодно отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема , применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка ( ЛЖ ) меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина , исрадипина , никардипина , нитрендипина и фелодипина .
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии . Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 нед , поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в день ) не следует удваивать ранее чем через 2–4 нед после начала терапии .
В дозе 5–10 мг / сут амлодипин снижает систолическое АД в среднем на 15 мм рт . ст . и диастолическое – на 10–15 мм рт . ст . В длительных исследованиях амлодипин вызывает значительное снижение диастолического АД или его нормализацию более чем у 70–90% больных с мягкой или умеренной формами АГ . Как и другие АК дигидропиридинового ряда , амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической АГ .
В течение 16 нед изучалась эффективность монотерапии амлодипином (5–10 мг / сут ). В течение первых 4 нед исследования АД снизилось в среднем на 16,3/12,5 мм рт . ст . К концу исследования хороший антигипертензивный эффект амлодипина ( снижение диастолического АД ниже 90 мм рт . ст . или по крайней мере на 10 мм рт . ст .) был достигнут у 86% больных . Антигипертензивный эффект амлодипина был более выражен у женщин , а также у больных старше 65 лет . В отличие от тиазидных диуретиков , БАБ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента ( ИАПФ ) при АГ амлодипин , как и другие АК , одинаково эффективен у белой и негроидной расы .
Таким образом , антигипертензивная эффективность амлодипина одинаково выражена независимо от возраста , пола и расы больных . Более того , его антигипертензивная эффективность не зависит от плазменной активности ренина , которой объясняют возрастные и половые различия в эффективности , например , тиазидных диуретиков или БАБ . Для России важное значение имеет тот факт , что ни курение , ни масса тела не снижают антигипертензивной эффективности амлодипина в отличие , например , от БАБ и ИАПФ .
Амлодипин при приеме 1 раз в день обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток . Более того , его антигипертензивное действие продолжается более 24–48 ч , поэтому амлодипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных , которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты .
Как известно , для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного ( конечного ) эффекта к наибольшему ( пиковому ) эффекту ( ОЭ / НЭ ). Считается , что ОЭ / НЭ для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% ( или 0,5).
Этим требованиям не удовлетворяет ни один из АК I поколения , а также большинство пре паратов II поколения .
У большинства АК II поколения отношение ОЭ / НЭ колеблется в широких пределах : минимальные значения ОЭ / НЭ составляют не менее 50% лишь у ретардных форм нифедипина и нисолдипина . Из АК III поколения минимальные значение ОЭ / НЭ не менее 50% обнаружены лишь у амлодипина и лерканидипина ( табл . 4).
По данным плацебоонтролируемых исследований , при назначении амлодипина в дозах 5 и 10 мг / сут средние значения его отношения ОЭ / НЭ для диастолического АД колеблются от 50 до 100%, составляя в среднем 63% ( см . табл . 4). Следовательно , амлодипин – один из немногих АК длительного действия , у которого значения отношения ОЭ / НЭ превышают 50% и могут достигать 100%.
Нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) не ослабляют антигипертензивного действия амлодипина в отличие от эффектов тиазидных диуретиков , БАБ и ИАПФ .
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ . По способности вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ он не уступает ни диуретикам , ни ИАПФ . Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных СД типа 2. По некоторым наблюдениям , ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено , как и действие ИАПФ , которые считаются препаратами выбора у такого рода больных .
Как и у других вазоселективных АК , у амлодипина церебропротективное действие более выражено , чем кардиопротективное . Поэтому в качестве монотерапии он больше подходит для профилактики инсульта . Особенно эффективен амлодипин в качестве средства первичной или вторичной профилактики инсульта у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией . Церебропротективное действие амлодипина обусловливается не только его высокой антигипертензивной эффективностью , но и способностью замедлять прогрессирование атеросклеротического поражения сонных и других экстракраниальных мозговых артерий , которое наряду с АГ является важным фактором риска развития ишемического инсульта . Данные экспериментальных исследований указывают на возможное протективное действие амлодипина в отношении нейронов . Дело в том , что амлодипин , как и другие липофильные АК , может проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на метаболизм моноаминовых медиаторов , дефицит которых имеет место при дегенеративных деменциях . Это делает перспективным его использование в качестве средства для профилактики когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста .
Как и другие вазоселективные АК , амлодипин способен ослаблять рефлекторный спазм внутримозговых артерий при субарахноидальном кровоизлиянии и тем самым уменьшать степень ишемического повреждения головного мозга . В результате улучшается отдаленный исход у больных , перенесших субарахноидальное кровоизлияние .
Для профилактики ИМ препарат лучше комбинировать с БАБ и / или статинами . Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови , а также основные показатели метаболизма глюкозы , что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и СД .
При лечении АГ важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты амлодипина , как сверхдлительное антигипертензивное действие , антиангинальный ( антиишемический ), вазо- и ренопротективный и , возможно , антиатерогенный .
Анализ данных литературы свидетельствует о том , что есть несколько категорий больных АГ , у которых использование амлодипина ( и , повидимому , других АК дигидропиридинового ряда ) может быть более предпочтительным , чем использование других классов антигипертензивных пре — паратов , включая некоторые АК .
АГ у больных с хронической ИБС, учиты вая наличие у АК антигипертензивного и антианги нального (антиишемического) эффектов.
Независимо от уровня АД, имеет место синергизм в кардиопротективных эффектах амло дипина (и, возможно, другие АК дигидропиридино вого ряда) и статинов.
Изолированная систолическая АГ у по жилых лиц.
АГ у больных со стенозирующим пораже нием сонных артерий или с высоким риском разви тия мозгового инсульта.
АГ у больных СД или метаболическим синдромом.
АГ у больных с систолической дисфунк цией ЛЖ (фракция выброса меньше 40%).
АГ у больных, которые принимают НПВП, например, в связи с деформирующим остеоартро зом.
В крупном рандомизированном исследовании ASCOT-BPLA почти у 20 тыс . больных АГ сравнивали кардиопротективную эффективность терапии , основанной на использовании амлодипина и атенолола . При необходимости к амлодипину разрешалось добавление ИАПФ периноприла , а к атенололу – тиазидного диуретика бендрофлюметиазида . Первичной конечной точкой были случаи нефатального ИМ ( включая безболевые ) и фатальной ИБС . Исследование продолжалось в среднем 5,5 года .
АД в группе больных , которые получали терапию , основанную на использовании амлодипина , было в среднем на 2,7/1,9 мм рт . ст . ниже , чем в группе больных , которые получали терапию , основанную на использовании атенолола . Первичная конечная точка при лечении амлодипином достигалась на 10% реже , чем при лечении атенололом .
В группе больных , которые получали терапию , основанную на использовании амлодипина , общая смертность была на 11% ниже ( р =0,0247), смертность от сердечно — сосудистых причин – на 24% ниже ( р =0,0010) и частота инсультов – на 23% ниже ( р =0,0003), чем у больных , которые получали терапию , основанную на использовании атенолола .
Более высокую кардио — и церебропротективную эффективность терапии , основанной на использовании амлодипина , по сравнению с терапией , основанной на использовании атенолола , нельзя польностью объяснить различиями в уровнях достигнутого АД , которые были незначительными .
Наиболее вероятной причиной высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT-BPLA является его синергизм с аторвастатином , эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола .
Дело в том , что в рамках исследования ASCOT-BPLA – в плацебоконтролируемом исследовании ASCOT-LLA – более чем у 10 тыс . больных с сывороточными уровнями общего холестерина меньше 6,5 ммоль / л (250 мг / дл ) изучали эффективность и безопасность аторвастатина (10 мг / сут ). По сравнению с плацебо аторвастатин достоверно снижал общее число случаев смерти от ИБС и нефатального ИМ – в данном случае на 36% ( ОР 0,64; 95% ДИ 0,50–0,87).
Ретроспективный анализ данных , полученных в исследованиях ASCOT-BPLA и ASCOT-LLA, показал , что аторвастатин проявляет определенный синергизм с амлодипином , но не с атенололом . Иными словами , кардиопротективный эффект аторвастатина и в меньшей степени его церебропротективный эффект усиливаются при одновременном назначении с амлодипином , но не с атенололом ( табл . 5).
Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается результатами исследования CAMELOT у больных с ИБС , но с нормальным уровнем АД . Как известно , в плацебоконтролируемом исследовании CAMELOT сравнивалось влияние амлодипина и эналаприла на развитие сердечно — сосудистых осложнений . По сравнению с плацебо достоверное снижение сердечно — сосудистых осложнений наблюдалось при лечении амлодипином ( в среднем на 31%), но не при лечении эналаприлом . При анализе полученных данных по подгруппам амлодипин предотвращал развитие сердечно — сосудистых осложнений лишь у больных , получавших статины ( снижение риска в среднем на 34%). У больных , не получавших статины , амлодипин был неэффективным ( снижение риска всего на 4%).
Так или иначе , но в настоящее время амлодипин оказался единственным кардиоваскулярным препаратом , синергизм кардиопротективного и антиатерогенного эффектов которого со статинами доказан .
Следовательно , амлодипин является высокоэффективным антигипертензивным препаратом длительного действия , который отличается превосходной переносимостью и удобен для применения . Как и другие АК , он оказывает также антиангинальное ( антиишемическое ) действие . Однако в настоящее время амлодипин – единственный АК , о котором известно , что он способен оказывать антиатерогенное действие , по крайней мере в тех случаях , когда он назначается совместно со статинами .
Переносимость амлодипина при АГ .Амлодипин отличается не только высокой антигипертензивной эффективностью , но и превосходной переносимостью . Например , в исследовании TOMHS 83% больных АГ оставались на монотерапии в течение 4 лет . Амлодипин значительно реже приходится отменять из — за побочных эффектов или комбинировать с другими антигипертензивными препаратами , чем ацебутолол , доксазозин , хлорталидон или эналаприл .
Безопасность амлодипина оценивалась более чем у 2500 больных АГ в разных плацебоконтролируемых исследованиях . Большинство побочных эффектов амлодипина были небольшими или умеренными по выраженности и зависели от дозы препарата . Наиболее часто встречались периферические отеки , головная боль и приливы крови ( табл . 6).
Отмена амлодипина потребовалась менее чем у 0,5% больных , с такой же частотой приходилось отменять плацебо .
Итак , длительно действующий АК дигидропиридинового ряда амлодипин является эффективным антигипертензивным и антиангинальным препаратом . При АГ он сравним по эффективности с другими антигипертензивными препаратами основных классов и может назначаться как в качестве монотерапии , так и в комбинации с другими препаратами . При хронических формах ИБС амлодипин увеличивает толерантность к физической нагрузке , уменьшает число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина , а также уменьшает число болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда . Амлодипин также улучшает прогноз у больных с ИБС после коронарной ангиопластики . В комбинации со статинами амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза .
В России появился Амлодипин Сандоз швейцарской компании SANDOZ ( группа компаний NOVARTIS).