Психиатрия Психические расстройства в общей медицине №01 2006
Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости афобазола) №01 2006
Дизайн исследования и характеристика материала Отбор пациентов проводили с учетом базы данных отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов), кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач Э.С.Попова), неврологического и соматопсихиатрического отделений ГКБ №67 г. Москвы, медицинских центров с профилем нетрадиционных методов лечения, а также путем скрининга через Интернет-опрос. Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 34 амбулаторных больных с неглубокими психогенно провоцированными психическими нарушениями, не выходящими за рамки расстройств адаптации по формализованным критериям DSM-IV и МКБ-10. Психометрическая оценка уровня тревоги по шкале тревоги Гамильтона (HARS) должна была исходно составлять не менее 18 баллов. Исключали больных с признаками манифестной шизофрении, эпилепсии, аффективной патологии, органического поражения ЦНС, зависимости от психоактивных вещества, а также личностными расстройствами возбудимого круга, динамика которых определяется брутальными реакциями с агрессией. В ходе исследования выбыли 4 пациента на стадии плацебо-терапии (до начала активной терапии) из-за отсутствия лечебного эффекта. Согласно протоколу завершили исследование 30 пациентов (доля к числу больных на этапе скрининга составила 88,2%), из них в основную группу получавших афобазол включены 20, а группу сравнения – 10 пациентов, получавших диазепам. Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел. Средний возраст пациентов – 41,9±3,2 года; преобладали женщины – 22 (73%). В обеих группах (афобазол, диазепам) длительность расстройств варьировала от 2 мес до 1,5 года. Следует отметить достаточно высокие показатели образовательного уровня и социального статуса (среди завершивших исследование 14 пациентов имели высшее образование, 5 – незаконченное высшее, 7 – среднее специальное, 4 – среднее и в большинстве учились или работали по специальности). По семейному положению пациенты распределялись следующим образом: женаты – 14, холосты – 6, разведены – 7, вдовцы – 3. Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. Превалировали эмоционально неблагоприятные воздействия в сфере профессиональной деятельности либо затруднения в учебном процессе – 18 наблюдений (изменения условий труда в результате конфликта с начальством; невозможность завершить в срок принципиально важную работу; понижение должностного статуса; расширение круга обязанностей с необходимостью решения нестандартных задач и пр.). В другой части случаев (10 наблюдений) психотравмирующая ситуация была связана с такими семейными неурядицами, как нестабильность супружеских отношений или затянувшийся бракоразводный процесс с ущербом при размене жилья, а также вынужденный переезд к престарелому родственнику, требующему ухода. В 4 наблюдениях психогении были связаны с финансовыми проблемами (необходимость срочного погашения долга, банкротство). Коморбидность с соматическими заболеваниями была выявлена у 17 (50%) пациентов, но лишь у 2 из них психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, атопический дерматит). Свойственный пациентам модус реагирования дезадаптивными копинг-стратегиями с неадекватной оценкой и прогнозом препятствовал своевременному разрешению психотравмирующей ситуации. Последняя либо затягивалась на неопределенный срок, либо разворачивалась каскадом по типу “цепной реакции”. Аномалии личности в изученной выборке оценены как истерические – по типу блазированной истерии (14 наблюдений), шизоидные – сенситивного типа (9 наблюдений), ананкастные – с психастеническими чертами (7 наблюдений). В качестве общих для всех больных конституциональных свойств выделена акцентуация тревожно-сенситивных черт с признаками гиперсоциальности, зависимости и явлениями реактивной лабильности. По типам реакций больные распределялись следующим образом: реакции, протекающие с реализацией кататимных комплексов (сенситивные, со сверхценными привязанностями, шизоидно-истерические реакции), – 7 наблюдений; тревожные (тревожно-фобические и тревожно-истерические реакции, реакции отказа) – 13; соматоформные (с конверсионными, органо-невротическими проявлениями) и неврастенические – 10 наблюдений. Хотя реакций депрессивного типа не отмечали, у ряда больных в структуре реакций выявлены признаки субдепрессии с аффективной лабильностью или эпизодической дисфорией. В анамнезе у половины больных отмечены болезненные состояния, также формирующиеся по механизмам реактивной лабильности. В группе получавших афобазол такие реакции выявлены у 11 из 20 пациентов (с преобладанием тревожных и соматоформных расстройств – 7 наблюдений; “с расстройствами эмоций и поведения” по МКБ-10 – 6 наблюдений). В группе больных, принимавших диазепам, ранее перенесенные стертые психогении (6 наблюдений) распределялись следующим образом: тревожные реакции – 3, соматоформные – 2, депрессивные – 1 наблюдение. Сравнительная оценка демографических показателей, особенностей преморбида, длительности нарушений и коморбидных расстройств, дифференцированных в соответствии с проводимой терапией – пациенты, получавшие афобазол (опытная группа) и диазепам (группа сравнения), не выявила статистически значимых различий между группами (табл. 1). Не выявлено также достоверных различий между опытной группой и группой сравнения по клиническим параметрам и психометрическим показателям актуального на момент включения в исследование расстройства. Исключение составляет значение показателя “страхи”, в группе сравнения достоверно превышающее таковое для опытной группы. Настоящее открытое сравнительное исследование проводили на протяжении 8 нед. После этапа скрининга все больные в течение 1 нед получали плацебо-терапию, а затем в течение 4 нед – терапию одним из сравниваемых препаратов. На этом этапе исследования (I – активная фаза) визиты проводились на 3-й день терапии (визит 4), к концу 1-й (визит 5), 2-й (визит 6), 3-й (визит 7) и 4-й (визит 8) недели. Афобазол с 1-го дня терапии назначали по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут), диазепам – в зависимости от индивидуальной чувствительности – по 5 мг 3 раза в день (15 мг/сут) или 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Затем (II – заключительная фаза исследования) после 30-дневной активной терапии одномоментно без предварительного понижения дозы каждый из препаратов отменяли и в течение 10 дней изучали эффект отмены. В этот период больные обеих групп получали плацебо (визит 9). При формализованной оценке результатов исследования использовали батарею психометрических шкал: шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала самооценки улучшения Шихана (ШСУШ), шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая измерить выраженность расстройства и его редукцию в динамике (CGI-S и CGI-I), шкала UKU для оценки побочных эффектов, врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов. В качестве дополнительного инструмента в начале и в конце исследования использовали шкалу оценки выраженности симптоматики НИИ фармакологии РАМН (ШОВС), позволяющую оценить динамику следующих показателей социально-трудовой адаптации: 1 – продуктивность в работе/учебе (инициативность, самостоятельность, способность к регулярному труду и самообслуживанию), 2 – досуговая активность (заинтересованность в общении, участие в культурных мероприятиях, обсуждении произведений искусства и пр.). Программа исследования включала регистрацию соматических показателей (пульс, артериальное давление, ЭКГ, лабораторные анализы). Положительный ответ оценивали по числу случаев, в которых зарегистрирована полная редукции симптоматики, и общей доле респондеров (более чем 50% редукция симптоматики). За основной параметр оценки наряду с клинической регистрацией стабильности улучшения состояния и восстановления функционирования принята динамика баллов по каждой из подшкал CGI. Важность оценки этого параметра по сравнению с количественной характеристикой тревоги по HARS обусловлена особенностями выборки – преобладанием затяжных форм реакций, имеющих более высокий потенциальный риск ухудшения состояния больного после прекращения курса терапии в отсутствие признаков выздоровления или стабильного улучшения. Статистическая обработка результатов проведена с использованием точного критерия Фишера, критерия Уилкоксона. Сравнительную эффективность афобазола и диазепама по шкале тревоги Гамильтона оценивали по критерию Крускала–Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна–Уитни – непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа). Статистическое сравнение эффективности афобазола и диазепама на базе данных, полученных по шкалам самооценки Шихана и общего клинического впечатления, проведено с помощью доверительного интервала для разницы долей. Сравнительную оценку частоты нежелательных побочных явлений, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены осуществляли с помощью доверительного интервала долей и разницы долей. В связи с наличием множественных сравнений использованы возможности компьютерной программы ПРИНН, относящейся к системам поддержки принятия решений. Это позволило определить сочетанное влияние переменных на суммарный эффект с учетом их информативности и важности, а также дать более объективную сравнительную оценку (интегративный показатель полезности и преимуществ) рассматриваемых альтернатив.
Результаты Обращаясь к обсуждению данных, полученных в ходе проведенного исследования, рассмотрим вначале формализованные характеристики, отражающие эффективность афобазола. В основной группе у пациентов, получавших терапию этим препаратом, исходную выраженность психопатологических проявлений по CGI-S оценивали как “легкая” и “средняя” степень (8 и 12 наблюдений соответственно). На момент окончания курса лечения состояние полностью нормализовалось (оценивалось по CGI-S как “выздоровление” – 11 наблюдений) или значительно улучшилось (“пограничное” или “легкое” расстройство – 5 и 4 наблюдения соответственно). Оценка динамики по CGI-I к окончанию курса терапии афобазолом в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния (“выраженное” – 12 наблюдений, “существенное” – 6 наблюдений) и лишь у 2 пациентов зарегистрировано незначительное (“небольшое”) улучшение. Следует подчеркнуть, что в субъективной оценке к 30-му дню терапии все пациенты также отметили значительное улучшение своего состояния, о чем свидетельствуют не только клинические данные, но и динамика формализованных показателей шкалы ШСУШ. Оценки по всем параметрам обсуждавшихся выше психометрических шкал, полученные в заключительной фазе исследования, а именно после завершения активной терапии и 10-дневного курса плацебо (54-й день исследования), продемонстрировали стабильность улучшения состояния пациентов. Исходная оценка показателей по ШОВС позволила выявить снижение уровня социальной адаптации у всех 20 больных (вплоть до временной нетрудоспособности – 2 наблюдения). Уже после первых 2 нед терапии афобазолом по данной шкале зарегистрированы улучшение социального функционирования и положительная динамика по параметрам когнитивно-поведенческого дисбаланса. Большинство пациентов отметили, что несмотря на наличие определенных проявлений тревоги (опасения неблагоприятных последствий, сомнения в собственной дееспособности, боязнь перемен, ситуационно обусловленные страхи и неустойчивость состояния), восстанавливалось желание заниматься привычной деятельностью в рабочем ритме, улучшалась способность сосредоточения и “рабочая память” при выполнении профессиональных и бытовых обязанностей. Заключительная оценка по ШОВС показала восстановление привычной активности и устойчивости к нагрузкам, опережавшее редукцию повышенной тревожности. В соответствии с общей итоговой оценкой по шкале ШОВС 18 (90%) пациентов, из числа получавших афобазол, отнесены к респондерам. Переходя к сравнительным характеристикам, сразу же подчеркнем, что наиболее существенные различия между основной группой (терапия афобазолом) и группой сравнения (терапия диазепамом) по обсуждавшимся выше шкалам распространяются на такие параметры, как стабильность улучшения (ШСУШ) и восстановление социально-трудовой адаптации (ШОВС). Хотя к 30-му дню терапии в субъективной оценке по ШСУШ 9 из 10 пациентов, получавших диазепам, отмечали умеренное и значительное улучшение самочувствия, положительный эффект реализовался в этих случаях лишь к концу 3-й недели терапии, т.е. значимо позже, чем при терапии афобазолом. При этом одновременная оценка динамики показателей по CGI-S и CGI-I, проведенная в заключительной фазе терапии, демонстрирует относительно большую, чем в основной группе, нестабильность состояния пациентов обсуждаемой группы: у 3 из 10 пациентов отмечены признаки рецидивирования симптоматики. Исходная оценка показателей по ШОВС выявила более выраженное снижение уровня социально-трудовой адаптации у пациентов группы сравнения. В отличие от опережающей анксиолитический эффект динамики соответствующих показателей адаптации в основной группе здесь восстановление функционирования происходило вслед за редукцией проявлений тревоги. Более того, несмотря на тот факт, что уже в первые 2 нед терапии диазепамом снижались показатели выраженности тревоги (особенно ее соматовегетативных компонентов) и проявлений инсомнии, сохранялись такие регистрируемые в определениях ШОВС нарушения субъективного самочувствия, как инертность”, “трудность включения в работу”, “неспособность длительное время заниматься одним делом”, “отказ от решения вопросов, вызывающих напряжение”, “размытость мотивации” и т.д. Притом что в оценке по ШОВС зарегистрировано существенное улучшение социально-трудовой адаптации и уменьшение уязвимости к психотравмирующим ситуациям даже при их неполном разрешении, общая итоговая оценка по этой шкале выявляет меньшую долю респондеров (8 из 10–80% пациентов группы сравнения против 90% респондеров в основной группе). Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS показывает сходную эффективность афобазола и диазепама (см. рисунок). При этом в оценке по CGI-S уже на 3-й и 7-й дни терапии афобазолом значимо чаще, чем в группе сравнения (p<0,05), регистрировали снижение выраженности расстройства до уровня легкой степени тяжести. При повизитной оценке скорости наступления клинического эффекта афобазола следует отметить, что достоверный положительный ответ на лечение наблюдали уже на 7-й день применения препарата. Статистический анализ показателей HARS в динамике подтверждает этот вывод (табл. 2). Доверительный интервал эффективности афобазола при 95% достоверности проявляется редукцией следующих признаков (в пределах от первоначального ответа до достижения конечной точки ответа): тревожное настроение (30–80%); бессонница (23–67%); соматические (мышечные) симптомы (45–91%); сердечно-сосудистые (47–89%); желудочно-кишечные (19–81%); вегетативные (19–61%); поведенческие нарушения во время беседы (75–100%). Отчетливая положительная динамика других параметров тревоги по HARS регистрируется позже – с 7–14-го дня терапии: напряженность (6–44%); страхи (4–70%); когнитивные симптомы (3–43%), сенсорные (2–49%), дыхательные (0–40%), урогенитальные (2–58%). При этом достоверность такого эффекта закономерно повышается и остается высокой не только в процессе активной терапии, но и по ее завершении (10 дней последующей плацебо-терапии – II фаза исследования).
В группе сравнения (пациенты, получавшие диазепам) достоверная положительная динамика в процессе лечения отмечена по следующим параметрам: тревожное настроение, напряженность, бессонница, соматические (мышечные) симптомы, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, вегетативные, поведенческие нарушения во время беседы (табл. 3). Стойкость терапевтического эффекта, измеренная в последующей плацебо-фазе в целом сопоставима с аналогичными показателями в основной группе, хотя отмечены признаки рецидивирования отдельных симптомов.
Таблица 1. Распределение больных, получавших афобазол и диазепам
Терапевтическая группа
Таблица 2. Эффективность афобазола при расстройствах адаптации по шкале Гамильтона, критерий Уилкоксона