Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему: Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких
На правах рукописи
ФИЛАТОВА Мария Сергеевна
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Государственного
образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - доктор медицинских наук, профессор Михайлов М.К.)
доктор медицинских наук, профессор Валиев Равиль Шамилович
доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич
доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич
Ярославская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ
Защита состоится 25 января 2005 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулёза Российской Академии медицинских наук (107564, г. Москва, Яузская аллея, д.2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулёза РАМН
Автореферат разослан декабря 2004 г.
Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы: Туберкулёз остаётся наиболее значимым инфекционным заболеванием и в третьем тысячелетии. Раннее выявление больных туберкулёзом, особенно бациллярных, в сочетании с контролируемым лечением по стандартным схемам служит ключевым элементом эффективности противотуберкулёзных программ (Шилова М.В., 2000; Морозова Т.И., 2003). Однако стандартный курс химиотерапии, основанный на препаратах первого ряда, является неадекватным для пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулёзом (Хоменко А.Г., 1999; Соколова Г.Б. и др., 2000; Мишин В.Ю., 2000,2001).
В случае установления лекарственно-резистентного туберкулёза стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов (Iseman M.D., 1999; Васильева И.А., 2002; Борисов СЕ. и др., 2003). В условиях дефицита средств ограниченность числа и дороговизна этих антибиотиков препятствует качественному лечению заболевания (Shimao Т., 1999).
Определение потребности в резервных препаратах невозможно без достоверной информации о распространённости резистентных форм туберкулёза, что диктует необходимость изучения эпидемиологической обстановки по данному заболеванию (Хоменко А.Г., 1999; Весегга М.С. et э1., 2000; Чуканов В.И., 2001).
Общепринятыми критериями эффективности лечения туберкулёза лёгких являются прекращение бактериовыделения и закрытие полостей при деструктивных процессах. Однако результаты посевов мокроты становятся доступными только через 2-3 месяца, а рентгенологическая динамика, как правило, отстаёт от темпов абациллирования мокроты, поэтому крайне необходимы методы, позволяющие оценить эффективность схемы химиотерапии на более ранних сроках. Одним из путей решения этой актуальной проблемы может стать определение бактериостатической активности крови (БАК) больных туберкулёзом, однако на современном этапе
ещё не установлено значение этого показателя в лечении различных групп больных туберкулёзом.
До настоящего времени остаётся неизвестной частота первичной и вторичной устойчивости микобактерий туберкулёза (МБТ) к резервным препаратам в отдельных субъектах Российской Федерации. Отсутствуют данные о распространённости прогностически наиболее неблагоприятного варианта лекарственной устойчивости МБТ - к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов. Недостаточно изучено влияние исходной распространённости деструктивного процесса на эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза.
Таким образом, изучение распространённости и особенностей течения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких, а также поиск возможностей повышения эффективности его лечения является актуальной проблемой фтизиатрии.
Цель исследования: повышение эффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких на основе изучения его распространённости и особенностей течения в современных социально-экономических условиях.
1. Изучить распространённость лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких в Республике Татарстан, особенности структуры лекарственной устойчивости МБТ в различных группах больных туберкулёзом, выраженность резистентности МБТ в зависимости от давности заболевания.
2. Установить частоту первичной и вторичной устойчивости МБТ, определить частоту резистентности к основным противотуберкулёзным препаратам и к их сочетанию с резервными препаратами в различных группах больных туберкулёзом лёгких.
3. Изучить результаты лечения впервые выявленных больных в зависимости от наличия и выраженности лекарственной устойчивости МБТ, а также от распространённости и характера деструктивных изменений в лёгких.
4. Изучить возможности использования методики определения бактериостатической активности крови для оценки эффективности назначенных схем химиотерапии как впервые выявленных, так и хронических больных туберкулёзом лёгких.
В работе впервые изучена распространённость лекарственно-устойчивого туберкулёза в Республике Татарстан, определены особенности резистентности микобактерий туберкулёза в различных группах больных, структура первичной лекарственной устойчивости МБТ.
Впервые изучена частота лекарственной устойчивости МБТ к резервным препаратам (рифабутину, канамицину и этионамиду), а также к сочетанию основных и резервных препаратов в различных группах больных туберкулёзом лёгких.
Впервые определён характер взаимоотношений между эффективностью лечения больных деструктивным туберкулёзом лёгких, наличием лекарственной устойчивости МБТ и размерами каверн.
Впервые предложено использование сроков абациллирования мокроты по бактериоскопии в период от двух недель до двух месяцев для определения возможного наличия начальной лекарственной полирезистентности.
Доказано, что уровень бактериостатической активности крови (БАК) служит одним из прогностических факторов эффективности лечения впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом и может использоваться для подбора оптимальной схемы химиотерапии. Впервые изучены возможности использования методики определения БАК в различных
группах больных лекарственно-резистентным туберкулёзом, в том числе и при хронических процессах.
Практическая значимость работы
Проведённые исследования позволили определить распространённость лекарственно-устойчивых МБТ в регионе, что даёт возможность планирования потребности в резервных препаратах и разработки тактики ведения различных групп больных туберкулёзом.
Рекомендована схема обследования мокроты по бактериоскопии в фазе интенсивной терапии с целью раннего выявления возможности наличия скрытой лекарственной полирезистентности МБТ.
Предложено использование показателя бактериостатической активности крови больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом для подбора индивидуальных схем химиотерапии, что позволяет улучшить результаты лечения впервые выявленных больных, а так же прогнозировать эффективность послеоперационного курса химиотерапии при хроническом течении процесса.
Положения, выносимые на защиту
1. Определение распространённости лекарственно-устойчивых МБТ даёт более полное представление о напряжённости эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в регионе.
2. Изучение частоты и структуры лекарственной устойчивости МБТ в различных группах больных туберкулёзом позволяет определить стратегию лечения пациентов.
3. Основным фактором, влияющим на частоту и сроки прекращения бацилловыделения, является наличие лекарственной устойчивости к трём и более препаратам. Наличие резистентности МБТ к одному-двум противотуберкулёзным препаратам не влияет на результаты лечения при условии проведения химиотерапии не менее, чем четырьмя препаратами.
Определяющим фактором частоты закрытия полостей является исходная распространённость деструктивных изменений в лёгких.
4. Исследование бактериостатической активности крови позволяет подобрать оптимальную схему химиотерапии впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких. При хроническом туберкулёзе лёгких определение бактериостатической активности крови показано в случае планируемого хирургического лечения.
Внедрение результатов диссертационного исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу в стационарах противотуберкулёзной службы Республики Татарстан. Теоретические положения и практические рекомендации включены в программу обучения врачей на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Казанской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы
По материалам исследования опубликованы 22 печатные работы. Материалы исследования представлены и доложены на XI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), Юбилейной научно-практической конференции с международным участием (Томск, 2002), XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2003), VII Российском съезде фтизиатров (Санкт-Петербург, 2003), XIV Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания и III Европейском конгрессе Международного союза по борьбе с туберкулёзом и легочными заболеваниями (Москва, 2004), Научно-практической конференции «Реализация программ по борьбе с туберкулёзом в Российской Федерации с учётом международного опыта» (Новосибирск, 2004).
Работа апробирована на совместном заседании кафедр фтизиатрии и пульмонологии, инфекционных болезней, аллергологии и иммунологии Казанской государственной медицинской академии.
Объём и структура работы
Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрирована 18 таблицами и 35 рисунками. Библиография содержит 285 источников, из них 183 отечественных и 102 иностранных.
Характеристика клинических наблюдений и методы обследования
Материалами для исследования послужили 765 больных туберкулёзом лёгких с бактериовыделением из 22 районов Республики Татарстан, у которых проведено изучение чувствительности МБТ в бактериологической лаборатории Республиканского клинического противотуберкулёзного диспансера в 2002 году. Среди обследованных преобладали мужчины - 645 человек (84,3%), женщины составили 16,7% (120 человек). Распределение по возрасту было следующим: от 18-19 лет - 2,7%, 20-29 лет - 15,7%, 30-39 лет- 20,1%, 40-49 -32,4%, 50-59 - 15,9%, 60 лет и старше - 13,2% обследованных. Количество городских и сельских жителей составило 49,4% (378 человек) и 50,6 % (387 человек) соответственно.
Впервые выявленные больные составили 42,8% (328 человек), пациенты с рецидивом туберкулёза - 28 человек (3,7%), больные хроническими формами -154 человека (20,2%) и больные из контингентов - 255 человек (33,3%). В данной работе к группе контингентов отнесены лица, страдающие активным туберкулёзом более 1 года, но менее 2 лет.
Преобладали инфильтративные формы процесса - 72,4%. Фиброзно-кавернозный туберкулёз был диагностирован у 14,2% больных,
диссеминированный - у 6,4%, туберкулёмы лёгких - у 3,1% пациентов. Другие формы туберкулёза встречались реже - в 3,9% случаев.
Детально проанализированы результаты лечения 118 впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких, из них женщин было 19,5%, мужчин - 80,5%, городских и сельских жителей - 32,2% и 67,8% соответственно. Преобладание сельских больных является отражением специфики госпитализируемых пациентов в республиканское учреждение.
Для более точного анализа особенностей течения заболевания выделены пациенты с ограниченным деструктивным туберкулёзом (ОДТ), у которых имелись единичные полости средних размеров (2-4 см), и больные распространенным деструктивным туберкулезом (РДТ) - при наличии полости более 4 см в диаметре или множественных полостей среднего размера, а также казеозной пневмонии. В исследуемой группе больных ОДТ диагностирован у 82 (69,5%), РДТ - у 36 (30,5%) пациентов. В каждой подгруппе в 50% случаев установлен лекарственно-устойчивый туберкулёз, в 50% случаев чувствительность к противотуберкулёзным препаратам была сохранена.
С целью определения возможности использования показателей бактериостатической активности крови (БАК) для оценки эффективности назначенного режима химиотерапии при лекарственно-устойчивом туберкулёзе . лёгких, проведено лечение 80 больных с изучением БАК на аутоштаммах МБТ, что позволило учесть особенности взаимодействия с противотуберкулёзными препаратами как макроорганизма, так и микробной популяции. Впервые выявленные больные составили 62,5%, с рецидивами туберкулеза - 11,3%, пациенты с хроническим туберкулёзом - 26,2%. Использована модификация определения БАК больных туберкулёзом на плотной питательной среде методом серийных разведений (1983).
Все больные детально обследованы с помощью клинико-лабораторных и рентгенологических методов. При исходных положительных результатах бактериоскопии микробиологическое исследование мокроты повторяли двукратно каждые две недели до двух серий отрицательных анализов. Посевы
мокроты на МБТ проводили ежемесячно до абациллирования, затем 1 раз в 2-3 месяца до окончания основного курса лечения.
Химиотерапия являлась основным компонентом лечения всех больных. Впервые выявленные больные и пациенты с рецидивами туберкулёза при отсутствии сведений о наличии ЛУ МБТ получали терапию основными препаратами (изониазид (Н) + рифампицин + пиразинамид + этамбутол (Е) или стрептомицин до результатов определения чувствительности МБТ. При распространённых процессах назначались все 5 препаратов, при этом изониазид и рифампицин вводились парентерально. При сохранённой чувствительности МБТ в последующие месяцы стационарного этапа лечения химиотерапия продолжалась четырьмя препаратами (HRZE). При выявлении ЛУ МБТ проводили коррекцию схемы лечения, вводя в режим химиотерапии не менее двух препаратов, ранее не получаемых больным.
В лечении больных хроническими формами туберкулёза и контингентов в зависимости от характера резистентности МБТ использовали комбинацию резервных препаратов.
Использовались также вспомогательные методы лечения (внутрикавернозное введение препаратов, коллапсотерапия, патогенетическая терапия, ингаляции, эндобронхиальные вливания).
Результаты исследования подвергнуты статистической обработке методами вариационной статистики, в том числе с определением критерия Стьюдента.
Результаты работы и их обсуждение
Среди обследованных нами 765 больных лекарственная устойчивость (ЛУ) МБТ выявлена в 54,4% случаев. При этом монорезистентность зарегистрирована у 8,2%, дирезистентность - у 11,2%, устойчивость к трём и препаратам - у 34,9% пациентов. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия ЛУ к другим препаратам - установлена в 27,2% случаев.
Частота ЛУ МБТ среди впервые выявленных больных и при рецидивах заболевания составила 34,1% и 46,4% соответственно, в то время как у длительно болеющих (контингенты и хронические больные) этот показатель был достоверно выше (64,7% и 81,8% соответственно) (р < 0,01). При этом рост ЛУ МБТ происходил за счёт увеличения частоты резистентности к трём и более препаратам, которая у впервые выявленных пациентов составила 16,1%, при рецидивах - 21,4%, у контингентов - 44,3%, у хронических больных - 61,7%.
МЛУ МБТ установлена у впервые выявленных пациентов в 10,4% случаев, при рецидивах - в 14,2%, у контингентов - в 34,9%, у хронических больных - в 52,2% случаев.
Среди больных туберкулёзом с устойчивостью к трём и более препаратам впервые выявленные и пациенты с рецидивами составили 19,9% и 2,2% соответственно, в то время как 77,9% были представлены наиболее неблагополучной в прогностическом плане группой больных (контингенты -42,3%, лица с хроническими формами туберкулёза - 35,6%). Таким образом, возможность уменьшения резервуара полирезистентных МБТ составляет не более 20% (за счёт излечения впервые выявленных и больных с рецидивами).
Впервые для оценки напряжённости ситуации по лекарственно-устойчивому туберкулёзу нами использована классификация полирезистентности МБТ с выделением устойчивости к основным и сочетанию основных и резервных препаратов (В.Ю.Мишин и др., 2002).
При рассмотрении частоты ЛУ МБТ к трём и более препаратам (267 случаев) в 51,3% установлена резистентность к основным
противотуберкулёзным препаратам (ПТП), в 48,7% - сочетанная устойчивость (к основным и резервным препаратам).
Как видно из рис.1, для впервые выявленных больных и при рецидивах более характерна резистентность к основным препаратам, в то время как устойчивость к сочетанию основных и резервных препаратов в этих группах встречалась в 2 раза реже (р<0,05). При хроническом туберкулёзе преобладал последний вариант ЛУ МБТ (36,4%), резистентность к основным препаратам
зарегистрирована у 25,3% больных, в группе контингентов данные показатели составили 21,1% и 23,1% соответственно.
Рис.1. Частота лекарственной устойчивости к основным ПТП и сочетанию основных и резервных препаратов в различных группах больных туберкулёзом лёгких (%).
Относительно невысокая частота сочетанной лекарственной устойчивости среди впервые выявленных больных указывает на то, что при оптимальных условиях (получении результатов чувствительности на ранних сроках, наличии основных и резервных противотуберкулёзных препаратов и рациональном их назначении, организованном контролируемом лечении) можно добиться абациллирования и закрытия полостей у большинства пациентов.
При изучении частоты устойчивости к отдельным противотуберкулёзным препаратам нами установлено, что у впервые выявленных больных достоверно чаще встречалась устойчивость к изониазиду (26,5%) и стрептомицину (29,3%). Резистентность к рифампицину и этамбутолу составила 11,3% и 14,6% соответственно, в то время как устойчивость к резервным препаратам встречалась редко (1,5-3,7%) (р<0,001) (табл.1).
Частота лекарственной устойчивости МБТ к отдельным препаратам у различных групп больных туберкулёзом (%)
ПТП,к Впервые Рецидивы Контингента Хронические Всего
которым выявленные больные
имелась ЛУ п=328 п=28 п=255 п=154 п=765
Н 26,5 21,4 54,9 72,1 44,9
К 11,3 21,4 42,7 61,7 32,3
8 29,3 46,4 55,6 74,0 47,7
Е 14,6 25,0 34,1 45,4 27,7
КЬ 15 3,6 4,7 11,0 4,5
К 3,7 7,1 13,7 29,2 12,3
Et 2,1 - 4,7 14,9 5,5
Из табл.1 видно, что среди контингентов наряду с высокой частотой резистентности к изониазиду (54,9%) и стрептомицину (55,6%) существенно возрастала частота ЛУ к рифампицину (42,7%) и этамбутолу (34,1%). У хронических больных на фоне наибольшей (по сравнению с другими группами пациентов) частоты ЛУ к основным препаратам (от 45,4% к этамбутолу до 74,0% к стрептомицину) регистрировалась и значительная частота устойчивости к резервным препаратам. При этом частота резистентности к канамицину (К) достигала 29,2%, в то время как устойчивость к относительно мало используемым рифабутину (КЬ) и этионамиду (Е^) определялась реже (р<0,05) - в 11,0% и 14,9% соответственно.
Нами не выявлено зависимости частоты устойчивости, как к основным, так и к резервным препаратам, от пола пациентов.
Частота устойчивости МБТ к рифабутину и этионамиду у сельских больных составила 2,8% и 3,6% соответственно, что в 2 раза ниже (р<0,05), чем у городских пациентов ( 6,3% и 7,4% соответственно). Различия частоты резистентности к остальным препаратам статистически недостоверны.
Обращает на себя внимание и относительно невысокая частота устойчивости к рифампицину у впервые выявленных сельских больных - 7,6%, в то время как у городских аналогичный показатель составил 15,2% (р<0,05). Данные факты можно объяснить более ограниченным использованием ряда препаратов в отдалённых районах из-за недостаточного лекарственного обеспечения в предыдущие годы.
Частота первичной ЛУ МВТ среди 219 впервые выявленных больных, ранее не принимавших противотуберкулёзные препараты или получавших их менее одного месяца, составила 31,5%. Среди молодых людей в возрасте до 20 лет первичная ЛУ МВТ зарегистрирована в 41,6% случаев, в старших возрастных группах (от 20 до 59 лет) - в среднем в 34,3%, у больных 60 лет и старше - в 14,3% случаев.
При сравнении показателей, характеризующих особенности первичной и приобретённой лекарственной устойчивости МВТ, выявлено, что у ранее леченных больных ЛУ МВТ встречается в 2 раза чаще (р<0,01) (63,5%), а ЛУ к трём и более ПТП в 2,9 раза чаще (42,9%), чем у пациентов никогда прежде не принимавших противотуберкулёзные препараты (31,5% и 15,0% соответственно). Среди всех больных с зарегистрированной ЛУ МВТ пациенты с вторичной лекарственной резистентностью составили 83,4%.
Первичная МЛУ МВТ установлена в 8,7% случаев, вторичная МЛУ МВТ - в 34,6% случаев (р<0,001). При ЛУ к трём и более ПТП резистентность к сочетанию основных препаратов определена у 10,5% ранее нелеченных и у 20,9% леченных больных (р<0,05), к сочетанию основных и резервных препаратов - у 4,5% и 22,0% пациентов соответственно (р<0,01).
Как показывает рис.2, в процессе неадекватной химиотерапии растёт частота устойчивости МВТ ко всем препаратам. Можно предположить, что высокая частота первичной устойчивости МВТ к изониазиду (23,7%) и стрептомицину (26,5%) в ряде случаев приводит к ложнокомбинированному лечению с последующей индукцией резистентности к основным противотуберкулёзным препаратам. Данное обстоятельство требует
дифференцированного подхода к назначению стрептомицина впервые выявленным больным: в случае наличия факторов риска лекарственной устойчивости, а также молодым пациентам более целесообразным представляется включение в схему химиотерапии этамбутола вместо стрептомицина, поскольку частота первичной ЛУ МВТ к этамбутолу достоверно ниже - 11,4% (р<0,01) (рис.2).
В Ранее не леченные больные 0 Ранее леченные больные
Рис.2. Частота лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам у больных туберкулёзом лёгких.
Кроме того, выявлено, что первичная устойчивость МВТ к рифабутину (1,4%) значительно ниже, чем к рифампицину (9,6%) (р<0,01). На основании этого можно сделать предположение, что назначение рифабутина впервые выявленным больным в интенсивной фазе лечения является оправданным.
При рассмотрении результатов лечения 118 впервые выявленных больных нами выделены группы с сохранённой чувствительностью МВТ и с наличием лекарственной устойчивости МВТ. Кроме того, анализ проводился и в отдельных подгруппах в зависимости от распространённости деструктивных изменений в лёгких (ограниченных - ОДТ или распространённых - РДТ).
Анализ сроков абациллирования по бактериоскопии больных ОДТ показал, что к концу первого месяца лечения конверсия положительных мазков была достигнута у 88,9% пациентов с сохранённой чувствительностью МВТ, у
90,0% с монорезистентностью, у 70,0% с устойчивостью к двум ПТП и только у 38,5% больных с резистентностью к трём и более препаратам (рис.3).
0,5 1 мес. 1,5 2мес. 4мес.
Рис.3. Частота и сроки абациллирования мокроты по бактериоскопии у
Через четыре месяца лечения бацилловыделение по бактериоскопии сохранялось у 15,3% пациентов последней группы, в то время как у всех остальных больных регистрировались отрицательные мазки. Таким образом, наличие устойчивости к трём и более препаратам ведёт к снижению эффективности лечения.
При РДТ через 2 месяца лечения бацилловыделение по бактериоскопии прекратилось у 94,5% пациентов с сохранённой чувствительностью МБТ, 100% больных с моно- и дирезистентностью и у 35,8% больных с устойчивостью к трём и более препаратам (р<0,05). К концу 6 месяца химиотерапии бацилловыделение по бактериоскопии сохранялось только у больных с полирезистентностью МБТ (в 21,4% случаев).
Таким образом, сохранение бацилловыделения по бактериоскопии более 1 месяца при ОДТ и более 2 месяцев при РДТ у впервые выявленных больных служит косвенным признаком наличия первичной лекарственной полирезистентности, что даёт возможность провести изменение режима
химиотерапии на более ранних сроках. Своевременная коррекция лечения может способствовать повышению эффективности терапии больных полирезистентным туберкулёзом.
При сравнении показателей абациллирования по посеву больных ОДТ (93,9%) и РДТ (88,9%) достоверных различий в результатах лечения не выявлено (р>0,05), однако при распространённых деструктивных процессах прекращение роста культуры МБТ определялось на более поздних сроках. Так, через 2 месяца лечения абациллированы по посеву 61,0% больных ОДТ и 27,8% больных РДТ (р<0,01).
Через десять месяцев лечения отрицательные посевы регистрировались у всех больных ОДТ и РДТ с чувствительными, моно- и дирезистентными МБТ, а также у 72,2% больных ОДТ и 71,4% пациентов с РДТ при наличии резистентности к трём и более препаратам.
Таким образом, как при сохранённой чувствительности, так и при наличии устойчивости к одному-двум препаратам, удаётся добиться абациллирования всех пациентов. При полирезистентном туберкулёзе 28,1% больных остаются бациллярными по посеву более десяти месяцев (р< 0,01). Следовательно, устойчивость к трём и более ПТП является определяющим фактором длительного сохранения бактериовыделения независимо от распространённости процесса.
При ОДТ закрытие полостей деструкции достигнуто у 62,8% больных. Наличие полирезистентности удлиняло сроки закрытия каверн. Так, к окончанию четвёртого месяца лечения полости перестали определяться у 34,1% больных с сохранённой чувствительностью МБТ, у 25,0% с монорезистентностью, у 27,3% устойчивых к двум ПТП и только у 5,6% пациентов с наличием резистентности к трём и более препаратам.
К концу 10 месяца лечения различия между группами стали менее выраженными: закрытия полости удалось достигнуть у 65,8% больных с сохранённой чувствительностью МБТ, у 83,3% устойчивых к одному ПТП, у
45,5% устойчивых к двум ПТП и у 50,0% пациентов с наличием резистентности к трём и более препаратам (р>0,05).
При РДТ не было выявлено зависимости частоты закрытия полостей от наличия и выраженности лекарственной резистентности МБТ. Каверны закрылись у 27,8% больных РДТ на 8-12 месяце терапии как в группе с сохранённой чувствительностью, так и в группе с наличием лекарственной устойчивости.
Исходя из материалов исследования, можно предположить, что частота и сроки закрытия полостей больше зависят от размеров деструкции, чем от наличия лекарственной устойчивости МБТ. Длительное сохранение каверн и низкая частота их закрытия при РДТ требует своевременного решения вопроса о возможности хирургического лечения этой группы пациентов.
Изучение бактериостатической активности крови (БАК) у больных туберкулёзом лёгких показало, что при сохранённой чувствительности МБТ определяются только высокие (37,9%) и средние (68,1%) значения БАК. У больных с резистентным туберкулёзом регистрируются и низкие значения БАК (в группе хронических больных чаще (25,0%), чем среди впервые выявленных (15,3%)).
При монорезистентности, как и при сохранённой чувствительности МБТ, определялись высокие (66,7%) и средние (33,3%) значения БАК. При устойчивости к двум препаратам низкий уровень БАК определялся в 12,5% случаев, в то время как при полирезистентности частота низкой БАК достигала 29,4%. Следовательно, наличие устойчивости к двум и более препаратам приводит к снижению бактериостатической активности крови.
Среди впервые выявленных больных с сохраненной чувствительностью МБТ определялась средняя (58,3%) и высокая (41,7%) БАК с положительной динамикой процесса (все пациенты абациллированы по бактериоскопии и посеву, закрытие полостей достигнуто в 79,2% случаев). При наличии лекарственной устойчивости МБТ низкая БАК была отмечена у 15,3% больных, при этом не было отмечено положительной рентгенологической динамики,
длительно сохранялось бактериовыделение. Коррекция химиотерапии с назначением резервных препаратов позволила достигнуть средних и высоких значений БАК у 75% пациентов с последующим их абациллированием. В 25% случаев БАК оставалась низкой, процесс прогрессировал.
У больных хроническим туберкулезом низкая БАК определена в 25%, средняя - в 25% и высокая - в 50 % случаев. В отличие от впервые выявленных больных, у пациентов с хроническим течением туберкулёза не выявлено корреляции между уровнем БАК и эффективностью лечения. Так, при высокой БАК в 70% случаев специфический процесс прогрессировал, в 20% оставался без изменений, и лишь в 10% отмечалась положительная динамика в виде уменьшения инфильтрации и абациллирования мокроты. При низкой БАК прогрессирование зарегистрировано у 60% больных, в 40% случаев процесс протекал торпидно.
Отсутствие положительной динамики процесса при высокой БАК у больных хроническими формами туберкулёза можно объяснить тем, что при выраженных казезно-некротических изменениях и фиброзе легочной ткани назначение оптимальной схемы химиотерапии не позволяет добиться бактериостатической концентрации противотуберкулёзных препаратов в очаге поражения. При этом создаются предпосылки к формированию вторичной устойчивости к резервным препаратам.
Материалы нашего исследования показывают, что у впервые выявленных больных имеется прямая зависимость между уровнем БАК и динамикой заболевания. Следовательно, низкие значения БАК определяют необходимость коррекции схемы лечения для достижения средних и высоких показателей, которые служат одним из критериев оптимального режима химиотерапии.
Назначение резервных препаратов и определение БАК больным хроническим туберкулёзом целесообразно только при возможности хирургического лечения. В этих случаях высокий уровень БАК предположительно может определять относительно благоприятный прогноз в послеоперационном периоде.
1. В Республике Татарстан лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулёзом лёгких выявлена в 54,4% случаев, в том числе устойчивость к трём и более препаратам - в 34,9%, МЛУ - в 27,2% случаев. Лекарственная резистентность МБТ выявлена у 34,1% впервые выявленных пациентов, в 46,4% при рецидивах процесса, у 65,7% контингентов (т.е. лиц, страдающих туберкулёзом более 1 года, но менее 2 лет) и у 81,8% хронических больных. Во всех группах преобладала устойчивость к трём и более препаратам. Резистентность МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов установлена у впервые выявленных пациентов в 5,5% случаев и нарастала с увеличением давности болезни до 36,4% у больных хроническими формами туберкулёза (р<0,01).
2. Первичная лекарственная устойчивость МБТ среди больных туберкулёзом лёгких установлена в 31,5%, МЛУ МБТ - в 8,7% случаев. Резистентность к трём и более препаратам составила 15,1%, в том числе устойчивость к сочетанию основных и резервных препаратов - 4,5%. Наиболее часто выявлялась резистентность к основным препаратам, устойчивость к резервным препаратам встречалась реже (р<0,001).
Частота первичной лекарственной устойчивости МБТ среди молодых людей до 20 лет в 2,9 раза выше по сравнению с лицами в возрасте от 60 лет и старше (41,6% и 14,3% соответственно) (р<0,05).
3. Вторичная лекарственная устойчивость МБТ в Республике Татарстан установлена в 63,5%, МЛУ МБТ - в 34,6%, устойчивость к трём и более препаратам - в 42,9% случаев. Частота вторичной устойчивости к сочетанию основных и резервных препаратов в 2,5 раза выше (р<0,001), чем первичной и составила 22,0%.
4. Частота абациллирования впервые выявленных больных при наличии устойчивости МБТ к 1-2 препаратам (при условии лечения не менее, чем четырьмя ПТП) не отличается от таковой при лекарственно-чувствительном туберкулёзе: к концу 10 месяца химиотерапии абациллированы 100% больных
по бактериоскопии и посеву (независимо от распространённости деструкции). Наличие резистентности МБТ к трём и более препаратам способствует снижению эффективности лечения (абациллирование мокроты по посеву наступило у 72,2% больных ограниченным деструктивным туберкулёзом (ОДТ) и у 71,4% пациентов с распространённым деструктивным туберкулёзом (РДТ)).
5. Частота закрытия каверн у впервые выявленных больных туберкулёзом коррелирует с выраженностью деструктивных изменений в лёгких (при ОДТ -62,8%, при РДТ - 27,8% (р <0,01)) без явной зависимости от наличия лекарственной устойчивости МБТ.
6. При ограниченном деструктивном туберкулёзе через 1 месяц лечения абациллированы по бактериоскопии 84,2% пациентов с сохранённой чувствительностью МБТ и с устойчивостью к одному-двум препаратам и только 38,5% больных с резистентностью к трём и более препаратам (р<0,05). При распространённом деструктивном туберкулёзе через 2 месяца лечения абациллированы по бактериоскопии 95,2% пациентов с сохранённой чувствительностью МБТ и резистентностью к одному-двум препаратам и только 35,8 % больных с устойчивостью к трём и более препаратам (р<0,05). Таким образом, сохранение бацилловыделения по бактериоскопии более 1 месяца при ОДТ и более 2 месяцев при РДТ служит косвенным признаком наличия полирезистентности МБТ.
7. При высокой бактериостатической активности крови (БАК) зарегистрирована положительная динамика процесса у 100% впервые выявленных больных и только у 10% пациентов с хроническим туберкулёзом. При низкой БАК независимо от давности болезни отмечено торпидное течение (63,6%) или прогрессирование процесса (36,4%). Показатель БАК необходимо использовать для подбора оптимальной схемы химиотерапии впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких. При отсутствии возможности хирургического лечения пациентов с хроническим туберкулёзом лёгких нецелесообразно назначать резервные препараты этой группе больных.
1. Проведение исследования лекарственной чувствительности МБТ к основным и резервным противотуберкулёзным препаратам является необходимым в каждом случае выделения культуры МБТ.
2. В связи с высокой частотой первичной лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину и стрептомицину в Республике Татарстан, вместо них в интенсивной фазе химиотерапии впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких рекомендуется использовать рифабутин и этамбутол.
3. С целью раннего выявления возможной начальной полирезистентности МБТ в фазе интенсивной терапии показано проведение бактериоскопии мокроты двукратно каждые две недели до двух серий отрицательных анализов.
4. Для подбора оптимального режима химиотерапии впервые выявленным больным целесообразно определять уровень бактериостатической активности крови (БАК). Определение БАК больным хроническим туберкулёзом показано в случаях планируемого хирургического лечения.
Публикации по теме диссертации
1. Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Опыт применения рифабутина при лечении лекарственно- устойчивого туберкулеза // 11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2001. - С. 243.
2. Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Результаты лечения туберкулеза в зависимости от наличия лекарственной устойчивости //11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2001.-С. 243.
3. Филатова М.С. Особенности и частота возникновения устойчивости к рифабутину у больных туберкулёзом лёгких // Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2001.- С. 15-16.
4. Филатова М.С. Сравнительная оценка результатов лечения больных туберкулезом легких в зависимости от наличия лекарственной устойчивости // Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2001,- С. 30-31.
5. Филатова М.С, Валиев Р.Ш. Зависимость сроков прекращения бацилловыделения от распространенности туберкулезного процесса и наличия лекарственной устойчивости // Кубанский науч.мед.вестник. -2001.-№4(58)-С.32-35.
6. Филатова М.С, Валиев Р.Ш. Зависимость сроков абациллирования больных туберкулезом легких от наличия лекарственной устойчивости // Новые технологии во фтизиатрии: Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции с международным участием, 28-29 янв. 2002г. -Томск, 2002.-С. 184-185.
7. Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Динамика бацилловыделения при впервые выявленном туберкулезе легких //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2002. - С. 276.
8. Валиев Р.Ш., Филатова М.С, Волкова И.Ф. -Определение бактериостатической активности крови у больных туберкулезом легких //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2002. - С. 277.
9. Филатова М.С. Сроки прекращения бацилловыделения у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких в современных условиях // Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых. -Казань, 2002.- С. 9-10.
10.Филатова М.С, Валиев Р.Ш. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом и ее клиническое значение //Туберкулез сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. - М.: БИНОМ, 2003. -С.93.
11.Филатова М.С, Валиев Р.Ш. Зависимость бактериостатической активности крови от характера туберкулезного процесса в легких //
Туберкулез сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. - М: БИНОМ, 2003. -С.93.
12.Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Клиническая оценка бактериостатической активности крови у больных туберкулезом //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2003. - С.269.
13.Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Распространенность лекарственной устойчивости к рифабутину у больных туберкулезом легких //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2003. - С.269.
14.Филатова М.С, Валиев P.UI. Влияние распространенности туберкулеза на бактериостатическую активность крови //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Москва, 2003. - С. 294.
15.Филатова М.С. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулёзом и её клиническое значение // Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2003.- С. 56-58.
16.Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза при впервые выявленном туберкулезе легких //14 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания и III Европейский конгресс Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями: Сборник тезисов. - Москва, 2004. - С.386.
17.Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Изучение распространенности лекарственной устойчивости у больных туберкулезом //14 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания и III Европейский конгресс Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями: Сборник тезисов. - Москва, 2004. - С.386.
18.Валиев Р.Ш., Филатова М.С. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в различных группах больных //14 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания и III Европейский конгресс Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями: Сборник тезисов. - Москва, 2004. - С.386.
19.Филатова М.С., Валиев Р.Ш. Проблема лекарственно-устойчивого туберкулёза в Республике Татарстан // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. - №12. - 2004. - С.
20.Valiev R.Sh., Filatova M.S. Drug resistance in newly-diagnosed pulmonary tuberculosis // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung Diseases, Moscow, June 22-26, 2004. - Moscow, 2004.-P. 31.
21.Valiev R.Sh., Filatova M.S. Drug resistance of Microbacterium tuberculosis in different groups of patients // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung Diseases, Moscow, June 22-26,2004. - Moscow, 2004. - P.79.
22.Valiev R.Sh., Filatova M.S. Application ofblood bacteriostatic activity test in treatment of pulmonary tuberculosis // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), Russian Respiratory Society 14-th National Congress on Lung Diseases, Moscow, June 22-26,2004.- Moscow,2004. -P. 109.
БАК - бактериостатическая активность крови
ЛУ - лекарственная устойчивость
МБТ - микобактерии туберкулёза
МЛУ - множественная лекарственная устойчивость
ОДТ - ограниченный деструктивный туберкулёз
ПТП - противотуберкулёзные препараты
РДТ - распространённый деструктивный туберкулёз
Отпечатана в ООО «Печатный двор» г Казань, ул Журналистов, 1/16, оф207 Тел 72-74-59, 41-76-41, 41-76-5! Лицензия ПД№7-0215 от 0111 01 Выдана Побочжскии межрегиональныч территориальным улравинием МПТР РФ Подписано в печать 10 12 2004 г Ус7 л.71,56 Заказ М> К-2407 Тираж 110экз Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать - риэография