СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ Черданцева Лилия Александровна
Черданцева Лилия Александровна. СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ, ПЕЧЕНИ БЕРЕМЕННЫХ МЫШЕЙ, ИХ ПЛОДОВ ПРИ БЦЖ-ГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ИЗОНИАЗИДОМ : диссертация . кандидата медицинских наук : 03.00.25 / Черданцева Лилия Александровна; [Место защиты: ГУ "Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН"]. - Новосибирск, 2008. - 221 с. : 80 ил.
Содержание к диссертации
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Патогенез хронического туберкулезного воспаления 14
1.1.1. Современные представления о системе мононуклеарных фагоцитов 15
1-.1.2. Формирование туберкулезной гранулемы и межклеточные взаимодействия в гранулеме 17
1.1.3. Механизмы клеточной смерти в туберкулезной гранулеме 22
1.1.4. «Инволюция» туберкулезной гранулемы и регуляция фиброгенеза в туберкулезной гранулеме 24
1.2 Влияние туберкулеза на развитие беременности, влияние беременности на развитие туберкулеза 27
1.2.1. Изменения состояния иммунной системы матери, связанные с беременностью 31
1.2.2. Состояние иммунной системы матери при сочетании беременности с туберкулезом 33
1.3. Патоморфологические изменения в печени у беременных больных туберкулезом 34
1.3.1. Особенности патоморфологических изменений в плаценте беременных женщин больных туберкулезом 37
1.3.2. Структурные изменения в печени плода и новорожденного при хроническом туберкулезном процессе у беременных 40
1.4. Регенераторные процессы в печени беременных и их плодов при туберкулезе 43
1.4.1. Компенсаторно-приспособительные процессы в плаценте беремен ных при туберкулезе 46
1.5. Влияние противотуберкулезной терапии на формирование осложне ний во время беременности 48
1.5.1. Особенности структурных изменений в печени беременных больных туберкулезом при лечении изониазидом 50
1.5.2. Особенности поражения печени плодов при лечении туберкулеза изониазидом в период беременности 52
1.5.3. Особенности поражения плаценты при лечении туберкулеза изониазидом 54
Глава 2. Материалы и объекты исследования, методы исследования 56
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 65
3.1. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности 65
3.1.1. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности 67
3.1.2. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности 74
3.1.3. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С 57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом 89
3.1.4. Патоморфологическая характеристика изменений в печени беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном до беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом 99
3. 2. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при БЦЖ- гранулематозе, индуцированном во время беременности 114
3.2. 1. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности 126
3.2.2. Характеристика патоморфологических изменений в плаценты беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, индуцированном во время беременности на фоне противотуберкулезной терапии изониазидом 142
3.2.3. Характеристика патоморфологических изменений и регенераторных процессов в плаценте беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе индуцированном до беременности и, леченных изониазидом 154
3.3. Структурные изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, с развитием во время беременности 171
3.3.1. Патоморфологическая характеристика изменений и регенераторных процессов в печени плодов мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе, с развитием до беременности 180
3.3.2. Патоморфологическая характеристика изменений и регенераторных процессов в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вак циной БЦЖ во время беременности, на фоне противотуберкулезной тера пии изониазидом 195
3.3.3. Патоморфологическая характеристика изменений в печени плодов от беременных мышей линии С57В1/6, при БЦЖ-гранулематозе с развитием до беременности, на фоне терапии изониазидом 208
4. Заключение 225
Введение к работе
Актуальность проблемы. Туберкулез - хроническое инфекционное заболевание, при котором могут поражаться все органы человеческого организма.
Туберкулез - одна из наиболее актуальных социальных и медицинских проблем. С каждым годом отмечают значительный рост заболеваемости и смертности от туберкулеза, который приобретает черты эпидемии (Хоменко В. Г., 1997). В настоящее время в Российской Федерации отмечают равномерный рост показателей заболеваемости туберкулезом женщин репродуктивного возраста (в возрасте от 20 до 57 лет), в том числе беременных женщин, начавшийся после 1998 г. (Жученко О. Г., 2001; Бе-лиловский Е. М., Борисов С. Е., Дергачев А. В., 2003). С 1995 года отмечают смещение максимального показателя заболеваемости туберкулезом с 40 - 49 лет на более молодой возраст и в 1999 году максимальный показатель заболеваемости туберкулезом приходится на возраст 25-29 лет (Сон И. М., Литвинов В. И., Сельцовский П. П., 2000). Наиболее неблагоприятная ситуация по заболеваемости туберкулезом была в Западно-Сибирском регионе - 15% от числа всех зарегистрированных случаев туберкулеза на территории Российской Федерации (Урсов И. Г., Краснов В. А., 2000).
Заболеваемость туберкулезом женщин по Западно-Сибирскому региону, в возрасте 18-30 лет, была в 2 раза выше, чем в других возрастных группах за период времени с 1991 по 1995 гг. (Кононенко В. Г. и др., 1995; Мурашкина Г. С. и др., 1997; Кононенко В. Т., Шкурупий В. А., 2002).
Проблема сочетания туберкулеза и материнства чрезвычайно актуальна, поскольку страдает не только репродуктивное здоровье женщин, но и формируются условия для рождения ослабленных, больных детей, что является одним из факторов отрицательного влияния на генофонд нации (Архипов В. В., Валиева Р. Ш., Махмутходжаев А. Ш., 2002). В по-
следние годы отмечают повышение заболеваемости туберкулезом у женщин репродуктивного возраста (Жученко О. Г., 2001).
Наиболее часто у беременных выявляют инфильтративную форму туберкулеза легких - 48 %, очаговый туберкулез - 24 % беременных и фиброзно-кавернозный туберкулез - у 27 % беременных женщин. Впервые во время беременности активный туберкулез выявляют у 6-й % беременных, обострение туберкулезного процесса наблюдают у 11 -и % беременных и у 22-х % женщин беременность формируется на фоне активного туберкулезного воспаления (Омарова X. М., 2000).
Существует прямая связь между тяжестью специфического туберкулезного процесса и тяжестью сформировавшихся осложнений развития беременности и родов, а также осложнений у плода (Омарова X. М., 2000; Каюкова С. И., Стаханов В. А., Макаров О. В., 2003; Pranevieius A. et al, 2003).
Внутриутробное развитие и состояние плода зависят от морфофунк-ционального состояния органов в системе «мать — плацента - плод» (Ми-лованов А. П., 1999; Cross J. С, 2006). При повреждении какого-либо из компонентов данной системы при развитии беременности на фоне туберкулеза легких существует риск формирования синдрома задержки развития плода, врожденных пороков развития, перинатальной смертности и мер-творождения (Майоров К. Б., Бочарова И. В. 1996; Милованов А. П., 1999; Stray - Pedersen В., 1993). Однако, механизмы развития этих осложнений, как факторов риска патологического развития беременности при туберкулезе у матери и плода, остаются недостаточно изученными (Майоров К. Б., Бочарова И. В. 1996). Учитывая рост заболеваемости и летальности при туберкулезе легких среди беременных женщин и необходимость сохранения плода и его здоровья, необходимо иметь представление о механизмах развития процессов, происходящих в печени и плаценте беременных больных туберкулезом - органах, определяющих трофику плода и его
развитие, а также о последствиях этих процессов, которые развиваются в печени плода и оказывают непосредственное влияние на его развитие.
В этой связи выбор плаценты, в качестве объекта для изучения, обусловлен тем, что данный провизорный орган жизненно значим для развивающегося плода, так как выполняет многообразные функции, обеспечивающие внутриутробную жизнедеятельность и нормальное развитие плода. Отклонения в любом элементе системы «мать - плацента - плод», неизбежно приводят к развитию ответной реакции во всех взаимодействующих компонентах системы, как функционального, так и структурного характера (Цирельников Н. И., 2005).
Выбор печени, как объекта исследования, обусловлен тем, что при генерализованном туберкулезном процессе печень поражается в 60-93% случаев (Логинов А. С, Аруин Л. И., 1985). К тому же в ней сосредоточено до 70% резидентных макрофагов СМФ (Маянский А. Н. , Маянский Д.Н., 1983; Козинец Г. И. и др., 2001). Печень определяет уровень энергетических процессов при формировании стресс-синдрома (Панин Л. Е., 1983), который является неспецифической адаптивной реакцией организма и проявляется при любом патологическом процессе. Помимо этого печень плода является первым органом на пути возбудителя при инфекционном поражении последа (Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф., 2002) и, вероятно, от ее морфофункционального состояния зависит выраженность и исход инфицирования плода.
Изучить влияние туберкулезного воспаления на структурные преобразования в печени, плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и во время беременности, а также в печени их плодов при лечении изониазидом. Задачи исследования.
Изучить структурную организацию печени беременных мышей линии С57В1/6 и их плодов в норме в разные сроки гестации.
Изучить структурную организацию плаценты мышей линии С57В1/6 в норме в разные сроки гестации.
Изучить структурную организацию печени плодов мышей линии С57В1/6 в норме в разные сроки гестации.
Изучить патоморфологические изменения в печени мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.
Изучить патоморфологические изменения в плаценте мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.
Изучить патоморфологические изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при различных сроках гестации.
Изучить патоморфологические преобразования в печени мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом.
8. Изучить патоморфологические преобразования в пла центе мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ до и во время беременности при лечении изониазидом.
9. Изучить патоморфологические изменения в печени плодов мышей линии С57В1/6, инфицированных вакциной БЦЖ
до и во время беременности при лечении изониазидом.
10. Исследовать структурные особенности проявлений БЦЖ-гранулематоза различной продолжительности в печени и плаценте беременных мышей линии С57В1/6, а также печени их плодов.
Научная новизна исследования.
При исследовании структурной организации печени в норме у мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации выявлено, что состояние беременности сопряжено с повышенной активацией пластических процессов в печени мышей-самок при низком уровне деструктивных изменений.
При исследовании структурной организации плаценты в норме мышей линии С57В1/6 в различные периоды гестации установлено увеличение количества материнских и плодовых сосудов, уменьшение размеров островков гликогенсодержащих клеток и концентрации гигантских тро-фобластических клеток лабиринтного отдела плацент при увеличении срока гестации, что отражает естественные инволютивные изменения в плаценте.
При изучении структурной организации печени в норме у плодов мышей линии С57В1/6 при различных сроках гестации выявлено уменьшение концентрации очагов внекостномозгового кроветворения обратно пропорциональное увеличению продолжительности периода гестации.
При исследовании структурной организации печени беременных мышей линии С57В1/6 в различные сроки беременности и разной продолжительности БЦЖ-гранулематоза выявлено нарастание деструктивных процессов в печени и преобладание дистрофических изменений над некро-биотическими, с усилением процессов репаративной регенерации при уве-
личении продолжительности периода инфицированности и срока гестации и, особенно, при лечении изониазидом инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей.
При изучении структурной организации плаценты беременных мышей линии С57В1/6 в разные сроки периода гестации при разной продолжительности БЦЖ-индуцированного воспаления установлено преобладание дистрофических изменений над некробиотическими хориального эпителия лабиринтного отдела плацент, с незначительной степенью их нарастания, уменьшение концентрации сосудов в плаценте с формированием в них гемодинамических нарушений и стаза, что особенно выражено у мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности и при терапии изониазидом и сочетается с большим уровнем репаративных процессов.
При изучении влияния патоморфологических изменений в печени и плаценте беременных мышей линии С57В1/6 при различной продолжительности состояния инфицированности их вакциной БЦЖ на изменения массы тела плодов и развитие структурных изменений в их печени установлено, что увеличение продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ беременных мышей проявляется увеличением дефицита массы тела у плодов, нарастанием масштабов деструктивных изменений и формированием состояния персистенции внекостномозгового кроветворения в их печени, что в большей степени выражено у плодов мышей, инфицированных до беременности, не получавших терапии изониазидом.
При исследовании особенностей БЦЖ-гранулем (изменение количества и размеров гранулем) в печени беременных мышей при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ, установлено их отсутствие в плаценте и печени плодов инфицированных мышей, независимо от продолжительности состояния инфицированности и проведения противотуберкулезной терапии изониазидом.
Практическое значение работы.
Полученные результаты исследования структурных изменений в печени и плаценте, развивающиеся при сочетании беременности с инфицированием M.tuberculosis до начала периода гестации во время беременности, позволяют прогнозировать формирование осложнений развития беременности и плода.
Полученные результаты исследования морфологических проявлений в печени, плаценте беременных мышей и их плодов при разной продолжительности состояния инфицированности вакциной БЦЖ и разной продолжительности лечения изониазидом могут служить обоснованием выбора сроков проведения патогенетической терапии туберкулеза и ее продолжительности.
Результаты исследования морфофункциональных изменений в печени беременных мышей и их плодов, при развитии БЦЖ-гранулематозного воспаления, в отношении процессов дистрофии и некробиоза, формирования гранулем и их инволютивных преобразований, компенсаторно-приспособительных реакций, а в плаценте в отношении процессов формирования деструктивных изменений, гемодинамических нарушений в сочетании с нарушением ангиогенеза и процессов репаративнои регенерации тканей плаценты, могут быть использованы в курсе общей и частной патологической анатомии в разделах «Дистрофии», «Некроз, апоптоз», «Продуктивное воспаление», «Компенсация. Адаптация», «Воспаление», «Перинатальные инфекции», в курсе гистологии, цитологии в разделе «Печень», «Плацента».
Положения выносимые на защиту:
Состояние беременности сопряжено с морфологическими проявлениями повышения уровня пластических процессов в печени, сопровождающиеся процессами незначительной деструкции. При этом, по мере увеличения сроков гестации в плаценте постепенно нарастали физиологические инволютивные процессы, тогда как в печени плодов доминировали пластические и процессы дифференцирования структуры органа, что указывает на становление печени плода, как его трофического центра.
Состояние беременности, генерализованного туберкулезного воспаления и лечения изониазидом сопровождалось развитием процесса деструкции (дистрофия и некроз гепатоцитов), масштабы которых были тем больше, чем продолжительнее был период гестации и период лечения. Интенсивность репаративных процессов была прямо пропорциональна масштабам повреждения. При этом, в печени у беременных инфицированных мышей наблюдали структурные проявления элиминации микобактерий, масштабы которых были большими, у леченных инфицированных беременных мышей.
3. Состояние беременности не было сопряжено с наличием гранулем в плаценте и печени плодов. Состояние беременности, у не леченных бе ременных мышей по мере увеличения сроков гестации, было сопряжено с постепенным нарастанием структурных изменений, проявлявшихся реду цированием сосудов плаценты, выраженных, в несколько меньшей степе ни, в ее плодовой части, что детерминировано у леченных беременных мышей, воздействием наряду с метаболитами микобактерий и метаболитов изониазида, что обусловило структурные проявления в печени плодов и их гипотрофию.
1. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ТУБЕРКУЛЕЗНОГО
Туберкулез — гранулематозное воспаление, в основе его лежит кле-точно-опосредованная гиперчувствительность IV типа к M.tuberculosis. Туберкулезное гранулематозное воспаление - длительно протекающая реакция, развивающаяся в органах и тканях на персистирующии и медленно разрушающийся клетками системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) патогенный раздражитель (Boros D., 1981, 2003), что обусловлено недостаточностью клеточного иммунитета и приводит к прогрессирующим альте-ративным изменениям проявляющимся экссудативной реакцией со стороны тканей и казеозно-некротическими очагами без их отграничения (Orrell J.M. et al, 1992; Mitsos L.-M. et al., 2003).
Существенное влияние на современную эпидемиологию туберкулеза оказывают социальные факторы в сочетании с медико-биологическими (Визель А. А. и др., 1996; Кононенко В. Г., 1998; Кононенко В. Г., Шкуру-пий В.А., 2002; Авдеева В. Д. и др., 2000).
В 2000 году впервые выявленных больных туберкулезом в РФ было 90,4 на 100 000 населения, а смертность составила 20,4 на 100 000 населения (Карачунский М.А., 2001).
В Новосибирске в период с 1990 по 2001г. отмечено преобладание деструктивных форм впервые выявленного туберкулеза легких. Возросла доля диссеминированных форм туберкулеза (с 6,6% до 28%) и снизилась доля инфильтративной формы (с 66,06% до 55,3%). В 2001 г. бактериовы-деление отмечено у 87% больных, а процент абациллирования при лечении снизился с 91,7% до 48,5% (Петренко А.Б. и др., 2003).
Важнейшая роль в реализации гранулематозного туберкулезного воспаления принадлежит макрофагам, которые являются одной из основных клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ).
1.1.1.Современные представления о системе мононуклеарных фагоцитов
Система мононуклеарных фагоцитов представляет собой совокупность клеток объединенных на основании единства их происхождения, морфологии и функций. Клетки, входящие в систему мононуклеарных фагоцитов, составляют единую линию клеточной дифференцировки, источником происхождения которой является плюрипотентная кроветворная стволовая клетка костного мозга. Линия дифференцировки клеток СМФ состоит из следующих групп (по мере их созревания): 1 - костномозговые предшественники, монобласты, промоноциты, моноциты; 2 — моноциты крови (пул относительно менее дифференцированных клеток циркулирующих в крови); 3 — органо - и тканеспецифические макрофаги различной степени дифференцированности (van Furth R., 1989, 1991).
Моноциты минуют стадию созревания в костном мозге и поступают в кровь с последующей миграцией в ткани, где дифференцируются в ткане- и органоспецифические Мф, что сопровождается увеличением размеров, гипертрофией лизосомального аппарата клетки с увеличением активности, лизосомальных энзимов (Фрейдлин И.С., 1984; Snyderman P., Pike М.С., 1989). В процессе трансформации моноцитов в Мф изменяется структурно-функциональное состояние цитоплазматической мембраны клеток, что обеспечивает реализацию специфических функций Мф: миграция, адгезия, фагоцитоз, секреция, межклеточная кооперация и цитоток-сичность (Лукина Е.А., 1998; Лепеха Л.Н., 2000; Ерохин В.В., Земкова З.С., 2003). По мере нарастания степени дифференцированности клеток возрастает их чувствительность к эндотоксинам и другим агентам.
Наибольшее количество органо- и тканеспецифических макрофагов содержится в печени - 52-70% тогда как в селезенке — 25%, легких — 15% (Козинец Г.И. и др., 2001; van Furth R., 1989).
Макрофаги подразделяют на основании превалирования фагоцитоз-
ной или секреторной функции. К клеткам с фагоцитозной активностью относят Мф соединительной ткани, клетки Купфера в печени, фиксированные макрофаги селезенки, лимфатических узлов, альвеолярные Мф легких, микроглии центральной нервной системы и Мф костной системы. Они осуществляют фагоцитоз микроорганизмов, циркулирующих иммунных комплексов, объектов органической и неорганической природы, участвуют в "презентации" антигенов лимфоцитам (Foucar К., Foucar Е., 1990).
Макрофаги с выраженной секреторной активностью синтезируют различные ферменты, ингибиторы ферментов, компоненты системы комплемента, лизоцим, генерируют активные формы кислорода, с которыми связаны антимикробное и цитотоксическое действие, запускают свободно-радикальное биологическое окисление с образованием окислительных метаболитов, в том числе продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Маянский Д.Н., 1991).
Макрофаги способны секретировать факторы, стимулирующие или подавляющие клеточную пролиферацию, участвуют в регуляции процессов регенерации, влияют на различные процессы в организме, и сами подвергаются регуляторным влияниям различных клеточных систем организма, прежде всего - собственных цитокинов и лимфоцитов (Boros D.L., 1989, 2003; Andus Т. et al., 1991; Armstrong L. et al., 1996; Fulton S.A. et al., 1996; Tomioka H. et al., 1996).
Факторами, активирующими макрофаги, являются различного рода бактерии, вирусы и продукты деструкции органов и тканей, токсичные метаболиты. Наиболее мощный фактор активации макрофагов — IFN-y, который секретируют Т-лимфациты (СБ4-клетки-Т1і1) (Фрейдлин И.С., 1984; Orme I.M. et al., 1993; Akiri S., 2000; Barry R. Bloom, 2002). Воздействие указанных факторов приводит к повышению защитной функции клеток, что сопровождается развитием "метаболического взрыва" — увеличением интенсивности метаболических реакций, усилением экспрессии поверхно-
стных рецепторов и антигенов, возрастанием активности лизосомальных ферментов, увеличением синтеза и секреции цитокинов провоспалительно-го действия - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ -6, TNF-a (Филинюк О.В. и др., 2007; Denz Н. et аі., 1993; Foucar К., Foucar Е., 1990; Orme I.M. et al., 1993).
Стимуляция Мф происходит при проникновении микробного агента в организм в составе фагосомы, что сопряжено с активацией системы комплимента (происходит выработка компонентов СЗ, С5Ь67 и др.) Комплемент, опсонизирует микроорганизм, обеспечивая его присоединение к макрофагальному рецептору CR3, но при этом не происходит активация механизма "дыхательного взрыва", что способствует формированию незавершенного фагоцитоза, характеризующегося персистенцией возбудителя в фаголизосоме Мф, что поддерживает непрерывный процесс фагоцитоза и лежит в основе хронического волнообразного течения воспаления при туберкулезной инфекции (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983).
1.1.2. Формирование туберкулезной гранулемы и механизмы межклеточного взаимодействия в гранулеме
В организм человека M.tuberculosis проникает двумя основными путями: 1- аэрогенным и алиментарным (90-95% случаев), 2- контактным, через поврежденную кожу или слизистые оболочки (Чернух A.M., 1979; Хоменко А.Г., 1997).
Возможно внутриутробное заражение плода М. tuberculosis туберкулезом при их гематогенной диссеминации из инфицированной плаценты через вену пуповины, или при аспирации плодом, инфицированных околоплодных вод (Кочеткова СИ., Татаурова Т.Н., 2005; Ormerod L.P., 2001).
Первой защитной реакцией в ответ на проникновение возбудителя в организм является фагоцитоз с последующим формированием фаголизо-сомы (Хоменко А.Г., 1996; Шкурупий В.А. и др., 1999а). Возможно инги-бирование слияния фагосом с лизосомами клеток СМФ, что связано с сек-
рецией МБ уреазы (Goren М.В. et al., 1976, 1987; 1997; Gordon А.Н. et al., 1980; Barry R. Bloom, 2002; Boros D.L., 2002 ).
Завершение процесса фагоцитоза осуществляется при реализации кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов. Кислородзави-симые механизмы основаны на продукции макрофагами эндогенного Н2 02 , гидроксильного радикала, супероксиданиона, обладающих микроби-цидными свойствами. К кислороднезависимым механизмам микробицид-ности относят кислые гидролазы лизосом (Nathan С, Hibbs J., 1991).
М. tuberculosis, являются факультативными внутриклеточными паразитами и способны персистировать в фагоцитировавших их клетках, что связано со свойствами компонентов микробной стенки (Хоменко А.Г., 1998; Imaeda et al., 1968; Draper F., 1982; McNeil, Brennan P.J., 1991; Barry R. Bloom, 2002). Один из компонентов микробной стенки — корд-фактор -поверхностный гликолипид, препятствующий фагоцитозу МБ путем блокирования окислительного фосфорилирования в митохондриях Мф, способный тормозить миграцию лейкоцитов и являющийся основным фактором вирулентности (Хоменко А.Г., 1997; Goren М.В. et al., 1974; Brennan P.J., 1989; Tsyuyugychi J. et al., 1991; Barry R. Bloom, 2002).
Важным фактором вирулентности является LAM — липоарабиноман-нан - гетерополисахарид клеточной стенки МБ, характеризующийся способностью стимулировать выработку мононуклеарными фагоцитами большого числа цитокинов, например TNF-a, стимулировать формирование колоний гранулоцитов и макрофагов, ингибировать активацию Мф интерфероном (IFN-y) и нейтрализовать свободные радикалы кислорода, способствовать высвобождению ИЛ-1а, ИЛ-lb, ИЛ-6, а также ИЛ-10, который подавляет пролиферацию Т-клеток, развивающуюся в ответ на воздействие МБ (Moreno С. et al., 1988; Barnes P.F. et al., 1992; Chatterjee D. et al., 1992; Orme I.M. et al., 1993; Roach T.I. et al., 1993; Dahl K.E. et al., 1996). He ис-
ключено участие LAM в формировании "внешнего утолщения" плазматической мембраны МБ (Barry R. Bloom, 2002).
Гликолипиды и гликопептидолипиды клеточной стенки МБ формируют электронно-прозрачную зону вокруг внутриклеточно расположенных бактерий, защищающую их от действия лизосомальных гидролаз (Barrow W.W., Brennan P.J., 1982; McDonough К.А. et al., 1993).
В цитоплазме M.tuberculosis происходит синтез протеинов, часть из которых обладают выраженной способностью генерировать клеточные иммунные реакции при инфицировании МБ (выработка Мф цитокинов -ИЛ-1, TNF-a и др., привлечение большого количества лимфоцитов, моноцитов и Мф в район туберкулезного воспаления, где они осуществляют процессинг и презентацию антигена Т-лимфоцитам совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости), а другие могут способствовать развитию реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызывать бласттрансформацию, индуцировать клеточный и гуморальный ответ, (Перельман М.И. и др., 2004; Abou-Zeid С. et аі., 1988; Алсієгбєп P. et al., 1991b, 1991c; Dahl K.E. etal., 1996; Saunders B.M., Cooper A.M., 2000).
Главным условием развития гранулематозного воспаления является стойкость раздражителя по отношению к макрофагам повышение локальной концентрации этих веществ, что вызывает их трансформацию в гигантские клетки, характеризующиеся низкой фагоцитозной активностью, что способствует формированию персистенции возбудителя в клетках гранулемы (Чернух A.M., 1979; Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989; Wawryk К. et al., 1991; Takahashi К. et al., 1994).
Гранулемы подразделяются на различные виды в зависимости от этиологического фактора, патогенеза, и морфологии (Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989). Туберкулезная гранулема является инфекционной, иммунной с развитием Т-клеточно-опосредованной гиперчувствительности
IV типа к M.tuberculosis, эпителиоидноклеточной с казеозным некрозом (Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989).
Туберкулезная гранулема представляет совокупность клеток: преимущественно зрелые Мф и /или эпителиоидные клетки, возможна инфильтрация другими клетками - лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, плазмоциты, эозинофилы, фибробласты.
Главным компонентом зрелой туберкулезной гранулемы являются эпителиоидные клетки, которые формируются при постепенной трансформации Мф (Toossi Z. et al., 1995). По мнению С.А. Архипова (1995, 1997), существует отдельный эпителиоидноклеточный росток кроветворения, из которого дифференцируются все типы эпителиоидных клеток. Эпителиоидные клетки в гранулеме являются источником трансформирующего фактора роста - цитокин способный угнетать Т-клеточные воспалительные функции, уменьшать антимикробный эффект и инициировать развитие внутригранулематозного фиброза (Boros D. L., 2003).
В гранулеме встречаются эпителиоидные клетки типа А — плазмоци-тоидные - по структуре ядра и развитию зернистой эндоплазматической сети они напоминают плазматические клетки, чаще встречаются на ранних стадиях гранулемогенеза и типа - В - везикулированные - с большим количеством секреторных гранул и набором ферментов (лизоцим, эстераза, кислая фосфатаза), что свидетельствует о их выраженной секреторной и синтетической функции, обнаруживаются на более поздних стадиях формирования гранулемы (Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Чернова Т. Г., 1993; Шкурупий В.А. и др., 1991, 1993, 1994, 1996; Архипов С. А., Шкуру-пий В.А., 2004; Williams G. Т., Williams S. J., 1983; Shefield Е.А. et al., 1990). Однако, В.А. Шкурупий и др. (1993), обнаружил в гранулемах эпителиоидные клетки типа В на ранних стадиях их формирования. Эпителиоидные клетки способны синтезировать ряд цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF-a, обладают ангиотензинконвертирующим ферментом,
который ингибирует миграцию макрофагов и Т-лимфоцитов в очаг воспаления, факторами, способными влиять на активность фибробластов и кол-лагенообразование (van Furth R., 1976; Turk J. L., Narayanan R. В., 1982, 1989; Marino M., 1995).
В сравнении с Мф эпителиоидные клетки обладают более низкой фа-гоцитозной активностью. Это подтверждается наличием в цитоплазме эпи-телиоидных клеток липидов — остатки МБ, кристаллоидные структуры, образования типа фагосом и мультивезикулярные тельца (Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Чернова Т.Г., 1993; Ерохин В.В., 1996; Филимонов П.Н., 1996; Epstein W.L., 1991). По данным других исследователей эпителиоидные клетки не способны к фагоцитозу, но обладают более высокой, в сравнении с Мф, секреторной и бактерицидной активностью (Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Серов В.В, Пауков B.C., 1995; Архипов С.А., 1997; Turk J.L., 1989; Monotani Е. et al., 1993; Shoura S.M. et al., 1995; Toossi Z. et al., 1995).
Формирование гранулемы начинается с поглощения неактивированными резидентными макрофагами трудноперивариваемых частиц с последующим осуществлением, незавершенного фагоцитоза. Основным типом лимфоцитов, участвующих в формировании клеточно-опосредованного иммунного ответа являются С04+-клетки (Boom W. Н. et al., 1991; Ellner J. J., 1997; Barry R. Bloom, 2002; Boros D. L., 2003) которые дифференцируются в ТЫ-клетки при распознавании пептидов МБ. В дальнейшем активированные Т-лимфоциты взаимодействуют с Мф. СБ4+-Т-хелперы секре-тируют IFN-y, активирующий Мф, которые вырабатывают TNF-a и приобретают способность к "киллингу" внутриклеточных форм МБ посредством азотистых медиаторов, в том числе NO, NO2, HNO3, что приводит к уменьшению количества МБ (Стерлис А. К. и др., 2006) .
CD4- CDS-T-клетки лизируют Мф путем Fas- зависимого механизма, не убивая МБ, или Fas-независимой реакции, уничтожая и лизируя МБ с
формированием казеозного некроза в центре гранулем (Ladel С. H.et al., 1995; Kunkel S. L., 1996; Ellner J. J., 1997; Lazarevic V., Flynn J., 2002). Установлено, чем больше сенсибилизированных лимфоцитов входит в состав гранулемы, чем выше концентрация лимфокинов, тем интенсивнее миграция мононуклеарных фагоцитов в очаг воспаления (Маянский А. Н., Маян-ский Д. Н., 1983). Под влиянием лимфокинов происходит активация Мф, которые выделяют большое количество ИЛ-1, ИЛ-6, что стимулирует созревание Т-лимфоцитов (секреция цитокинов, обеспечивающих поступление в очаг воспаления новых Мф), продуцируют тромбогенные факторы (PAF), обусловливающие развитие тромбоза капилляров с формированием гипоксии клеток и их некроз, а также активацию ПОЛ (McCuskey R. S., et al., 1983; Wallace J. L. et al., 1987; Boros D. L., 1980, 2003).
В очаге туберкулезного воспаления формируется взаимосвязь Мф, эпителиоидных клеток и Т-лимфоцитов с формированием, в некоторых случаях, симпластов, что определяет развитие данного воспаления по типу гранулематоза (Архипов С. А., 1997).
1.1.3. Механизмы клеточной гибели в туберкулезной гранулеме
Выделяют два механизма клеточной гибели в туберкулезной гранулеме. Во-первых, казеозный некроз в центре гранулемы - пассивное неуправляемое разрушение клеток, в формировании которого непосредственную роль играют М. tuberculosis, оказывающие прямое (за счет липидо-содержащих структур - гликолипиды и гликопептидолипиды) и иммуно-опосредованное воздействие на клетки гранулемы (Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989; Ерохин В. В., 1996). При этом в них происходит разрыв цитолеммы перекисью водорода или перфоринами, что приводит к развитию нарушений осмотической регуляции. Разрушение клеточной мембраны клеток гранулемы сопровождается высвобождением лизосомальных ферментов с последующим лизисом цитоплазматических структур клеток
гранулемы и их ядер. В результате некротического повреждения клеток развивается экссудация с полиморфноядерной реакцией различной степени выраженности (Новожилова А. П. и др., 1996; Ерохин В. В. и др., 2000).
Во-вторых - апоптоз — активный процесс, требующий больших энергетических затрат, характеризующийся повышением синтеза РНК и белка, усилением активности внутриклеточных ферментов, что приводит к изменениям ядерной ДНК с ее фрагментацией (Агол В. И., 1996; Самуилов В. Д., 2001; Wyllie А. Н. et al., 1984; Oberhammller F. et al., 1993).
Апоптоз в туберкулезной гранулеме реализуется путем нескольких механизмов: 1) TNF-a — зависимый механизм - реализуется путем инициации прокаспазы - 8, потенцирующую аутокаталитическую активацию клеточной гибели (Самуилов В. Д., 2001; Matsunaga К., Ito М., 2000); 2) Fas-Fas-лигандиндуцированный апоптоз - осуществляется путем экспрессии Fas-рецепторов воспалительных клеток-мишеней, в тканях поврежденных М. tuberculosis, при взаимодействии с Fas-лигандом цитолитиче-ских Т-лимфоцитов, что вызывает гибель этих клеток и тем самым предотвращает развитие воспаления (Самуилов В. Д., 2001; Nagata S.,1997); 3) осуществляется с помощью перфоринов, образующих поры в клетках-мишенях с последующим экзоцитозом протеазы гранзима В, которая активирует клеточные каспазы инициирующие и эффекторные. На этапе активации инициирующих каспаз возможно сохранение структуры и функциональной активности клетки (Самуилов В. Д., 2001; Williams М. S., Henkart Р. А., 1994; Mustafa Т. et al., 1999).
Инициаторами апоптоза Мф могу г явиться сами М. tuberculosis, путем нарушения экспрессии фактора ингибиции апоптоза (протеинов семейства bcl-2) (Самуилов В. Д., 2001; Reed J. С, 1994; Klingler К. et al., 1997). Апоптоз макрофагов, вероятно, является причиной гибели М. tuberculosis и лежит в основе длительного хронического течения воспаления (Бойчук С. В. и др., 2003; Mustafa Т. et al., 1999; Fairbairn I. P., 2004).
При хроническом течении туберкулезного воспаления в гранулемах в зоне казеозного некроза обнаруживают большое количество апоптотиче-ски измененных Мф, а в гранулемах без казеозного некроза - только единичные апоптотические тельца (Fayyazi A. et al. 2000). Процессы некроза и апоптоза могут быть вызваны одними и теми же факторами воздействия, что определяется их дозой, длительностью воздействия, а для инфекционных агентов еще и различной вирулентностью штаммов (Аруин Л. И., 1998; Самуилов В. Д., 2001; Бойко С. В., 2003; Mendez-Samperio P. et al., 2000; Fairbairn I. P., 2004).
1.1.4. «Инволюция» туберкулезной гранулемы и регуляция фиброге-неза в туберкулезной гранулеме
Исходами и осложнениями хронического гранулематозного воспаления могут стать: 1) полное «рассасывание» клеточного инфильтрата; 2) сухой (казеозный) или влажный некроз с образованием дефекта ткани; 3) нагноение в гранулеме с образованием абсцесса в ее центре; 4) фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиброзного узелка; 5) рост гранулемы (Струков А. И., Кауфман О. Я., 1989).
Основной механизм уменьшения количества и диаметра гранулем в тканях - «диссоциация» ее клеток, которая может быть связана со снижением градиента хематтрактантов и факторов, детерминирующих удержание клеток в гранулеме (Чернова Т. Г., 1993; Филимонов П. Н., 1996; Шку-рупий В. А., 1998), что более характерно для БЦЖ-гранулем.
Наиболее частый и относительно благоприятный исход гранулематозного воспаления - склерозирование гранулемы.
Фиброгенез — процесс, заключающийся в избыточном отложении протеинов внеклеточного матрикса, молекулы которого группируют в несколько классов: коллагены (I, И, III, IV,V,VI типов), гликозаминогликаны, протеогликаны, гликопротеины, эластин (Галимова С. Ф., и др., 2001). Ос-
нову внеклеточного матрикса большинства органов составляют коллаген I, III, IV типа (коллаген базальных мембран) (Детлеф Ш, 2001).
Фиброгенез в гранулеме контролируется "триадой" клеток - лимфоцит - Мф (ведущая роль) - фибробласт. Фиброгенеза в гранулеме инициируют монокины, реактивные метаболиты кислорода, секретируемые Мф и эпителиоидными клетками, а также лимфокины и сам патогенный фактор.
Мф могут усиливать синтез коллагена в фибробластах путем выработки фибронектина, который стимулирует хемотаксис фибробластов в зону воспаления и их пролиферацию наряду с другими факторами роста -PDGF (Whal S. М., 1985; Sarih М. et al, 1993; Boros D. L., 2003), приводят к пролиферации фибробластов через лизосомальные ферменты (протеазы, коллагеназу, эластазу), которые способствуют расщеплению компонентов внеклеточного матрикса и разуплотнению межклеточных контактов (Ма-ЯНСКИЙД.Н., 1992).
Лимфокины мононуклеаров регулируют пролиферацию и активацию фибробластов, повышают чувствительность фибробластов к ростовым факторам Мф и эпителиоидных клеток, которые являются пусковым фактором их пролиферации (Маянский Д. Н. и др., 1991; Маянский Д. Н. и др., 1992; Lammie P. et al., 1986; Burt A. D., 1993; Armstrong L. et al. 1996). INF-y, напротив, тормозит выработку коллагена и снижает стимулирующее влияние других цитокинов на фибробласты (Duncan R., Berman В., 1985).
Фибробласты при формировании гранулемы определяются в основном по периферии, что сопровождается накоплением компонентов соединительнотканного матрикса внеклеточного происхождения на поздних стадиях процесса (Thiele J. et al., 1993; Boros D., 2002).
Под влиянием ИЛ-1, ИЛ-4 происходит пролиферация клеток фиброгенеза, синтез коллагена I типа - при рубцевании и III типа (незрелые ар-гирофильные волокна) — характерен для ранних периодов склерозирования
гранулемы (Шехтер А. Б., 1990; Филимонов П. Н., 1996; Надеев А. П., 1998; Salmon- Ehr V. et al., 1994).
Формирование коллагеновых волокон в центральных отделах гранулемы, выражено в меньшей степени, чем по ее периферии, что может быть обусловлено отсутствием формирующихся зон некроза в центральной части гранулемы и сниженной интенсивностью фиброгенеза, в результате повышенной секреции в центральной части гранулемы различных цитоки-нов, а их комбинация вызывает подавление синтеза коллагена. По периферии гранулемы отмечается преобладание отдельных видов медиаторов, которые обладают стимулирующим влиянием на синтез коллагеновых волокон (Elias J.A., Kotloff R., 1991).
Основным источником фиброгенстимулирующих цитокинов, фиб-робластов и факторов роста клеток Ито в печени являются активированные клетки Купфера (Шехтер А. Б., 1990; Callea F., Desmet V.,1985; Shiina S. et al., 1989; Matsuoka M., Tsukamoto H., 1990; Salmon-Her V. et al., 1994), которые стимулируют пролиферацию клеток Ито, высвобождение хемоат-рактантов лейкоцитов и продукцию коллагена I типа (Галимова С. Ф. и др., 2001; ДетлефШ., 2001).
Несмотря на то, что склерозирование гранулемы, в клиническом понимании, соответствует ремиссии гранулематозного воспаления, при прогрессирующем разрастании соединительной ткани развиваются нарушения функций систем организма вследствие фиброза печени или пневмофибро-за, что может послужить причиной гибели больных даже при полном излечении туберкулезного процесса (Borden W. A., Rusolahti Е. R., 1992).
1.2. Влияние туберкулеза на развитие беременности, влияние беременности на развитие туберкулеза
Сочетание туберкулеза с беременностью ставит ряд нерешенных проблем, важное место среди которых отводится отрицательному влиянию туберкулеза на развитие беременности и родов, здоровье плода и новорожденного (Омарова Х.М., 2000; Каюкова С. И., и др., 2003; Espinal М.А. et al., 1996; Khilnani G.C., 2004).
У женщин, инфицированных M.tuberculosis в период беременности, туберкулез чаще имеет острое начало, с формированием тяжелых форм поражения легких в сравнении с впервые заболевшими туберкулезом небеременными женщинами (Фишер Ю. Я., 1994; Стаханов В.А., Макаров О.В. и др., 2004). Этому способствует ряд факторов: во время беременности происходит мобилизация всех систем организма, формируется состояние иммуносупрессии сопряженное с гормональной перестройкой в организме беременной, что связано с формированием плаценты. Это мощная эндокринная железа, которая обусловливает повышение уровня содержания в крови гормонов беременности и глюкокортикостероидов и обладает выраженной белоксинтезирующей функцией (Каюкова С. И. и др., 2003; Harries A.D. et al., 1997; Gasparetto EX. et al., 2003).
Среди истинных гормонов плаценты выделяют: 1) хорионический гонадотропин человека (hGC) — синтезируется поверхностным слоем тро-фобласта, появляется в плазме крови с 1-й недели беременности ((З-hGC), в более поздние сроки определяется a-hGC. Он оказывает широкий спектр влияний на организм беременной, в том числе стимулирует стероидогенез в яичниках, синтез предшественников эстрогенов в плаценте и их окончательную сборку в коре надпочечников плода, влияет на лимфопоэз, замедляя его, и ингибирует бласттрансформацию лимфоцитов. (Цирельников Н.И., 1980; Милованов А.П., Свельева СВ., 2006). 2) плацентарный лакто-ген (hLP) - обладает свойствами гормона роста. Концентрация данного гормона максимальна на 35-36-й неделях периода гестации и постепенно
снижается к концу беременности. hLP активизирует обменные процессы в организме матери, усиливает транспорт аминокислот через плацентарный барьер к плоду.
3) кортикотропный релизинг-гормон (CRH) - синтезируется синци-тиотрофобластом ворсин с 20-й недели периода гестации. Активно стимулирует гипофизарную и адреналовую системы организма беременной.
Одним из белков беременности, синтезируемых плацентой, является рМВР (pregnancy-associated major basic protein). Его секреция возрастает с 5-21-ю неделю беременности. Обладает детоксицирующей и противомик-робной активностью (Милованов А.П., Савельев СВ., 2006).
Часть синтезируемых плацентой растворимых белков принимает участие в развитии воспалительного процесса, при этом наиболее значимыми являются: 1) РР4 - выявлен в синцитиотрофобласте, синцитиальных узелках, интерстициальном цитотрофобласте, и мезенхимальных клетках Вартонова студня пуповины - ингибирует коагуляцию крови, обеспечивает проточность материнской крови в интервиллезном пространстве; 2) РР15 — гликопротеин с иммуносупрессорными свойствами (Посисеева Л.В. и др., 1997; Краснопольский В.И. и др., 2004; Милованов А.П., Савельев СВ., 2006) . Другие белки плаценты являются факторами роста: 1) HGF (hepatocyte growth factor) - фактор роста гепатоцитов - мультифунк-циональный активатор цитокинов. Обладает свойствами митогенов, регулирует концентрацию нормальных гепатоцитов и стромальных элементов печени в эмбриогенезе; 2) TGF-P (transforming growth factor (3) - трансформирующий фактор роста р - регулирует степень пролиферации и инвазии цитотрофобласта в маточно-плацентарной области, стимулирует пролиферацию клеток Ито и синтез коллагена (Милованов А.П., 1999; Милованов А.П., Савельев СВ., 2006; Bachem М. et al., 1991), способен потенцировать влияние других ростовых факторов и тем самым усиливается пролиферация фибробластов (Postlethwaite А. Е., Keski-Oja J., 1987); 3) VEGF (vascu-
lar endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста — локально экспрессируется в цито - и синцитиотрофобласте, стромальных клетках ворсин, децидуальных клетках и играет важную роль в росте сосудистой системы в строме ворсин и базальной пластинке плаценты; 4) IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) - синтезируется в тканях плаценты и развивающихся тканях плода. Реализует гепатопротективные и антифиб-ротические свойства и стимулирует синтез предшественников стероидов, является фактором роста для развивающихся тканей эмбриона и плода.
Многочисленные плацентарные белки имеют разнонаправленную секрецию (многие ориентированы на кровоток матери, другие на плацен-тарно-плодовый кровоток) и являют мощные связующие биохимические звенья единой функциональной системы мать - плацента - плод (Милова-нов А.П., Савельева СВ., 2006).
Гормоны беременности оказывают влияние на функциональную активность клеток СМФ: 1) эстрогены — стимулируют образование моноцитов костного мозга, усиливают их миграцию в кровь и в ткани с последующей трансформацией в макрофаги (Warr G. W., Sljivic V. S., 1974). Реализация данных эффектов возможна благодаря наличию у моноцитов и Мф рецепторов к эстрогенам (Klebanoff S., 1977); 2) прогестерон - тормозит фагоцитарную активность макрофагов и их секреторную функцию, с ранних этапов внутриутробного развития плода оказывает влияние на организм беременной.
В период беременности в крови отмечается значительное увеличение уровня глюкокортикостероидов, которые тормозят образование моноцитов в костном мозге, замедляют их выход из костного мозга в кровь, а оттуда — в ткани, прежде всего в зону воспаления (Ван Фюрц Р., 1977, 1991; Са-landra Т. et al., 1997). Путем прямого влияния на клетки, участвующие в воспалительной реакции, вызывают модифицирование фагоцитозной и секреторной функции макрофагов, что приводит к торможению ГЗТ (Са-
landra Т. et al., 1995, 1997; Макарова О. П., 2002). ГКС способны тормозить синтез ДНК и тем вызывать снижение пролиферативных реакций в печени (Кириллов О.О., 1977). Weigent D. A., Blalock J. Е. (1995), Savino W. et al. (1999), выявили наличие у клеток нейроэндокринной системы рецепторов для цитокинов, которые, как отмечал J.W. Hadden (1998), способны активировать гипоталамо - гипофизароно — надпочечниковую систему. При влиянии ИЛ-1 усиливается выработка кортикотропинрелизинг-фактора в гипоталамусе, тем самым увеличивая концентрацию ГКС (Dijkhuis F. et al., 1989).
Как ответная реакция на формирование стресса, при развитии беременности в сочетании с воздействие M.tuberculosis на организм женщины, в крови происходит повышение уровня катехоламинов, что тормозит экспрессию Fc-рецепторов и СЗ-рецепторов в зрелых печеночных макрофагах, угнетая поглощение опсонизированных микробов, иммунных комплексов, эритроцитов (Loegering D. J., 1988). Через