Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему: Сравнительная фармакодинамическая и фармакоэкономическая оценка органопротективных свойств фазиноприла, амлодипина и метопролола у больных АГ

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная фармакодинамическая и фармакоэкономическая оценка органопротективных свойств фазиноприла, амлодипина и метопролола у больных АГ

На правах рукописи

ШУНИКОВА Мария Игоревна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ И ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ ФОЗИНОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И МЕТОПРОЛОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 00 25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович Официальные оппоненты:

Леонова Марина Васильевна, Российский государственный медицинский университет

Ткачева Ольга Николаевна, Московский государственный медико-стоматологический университет Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Доктор медицинских наук, профессор

Защита диссертации состоится «_»_200_г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 072 01 при Российском Государственном Медицинском Университете (Í17997, г. Москва, ул Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета по адресу: 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «__»_200_г.

Ученый секретарь диссертационного совета П.Х. Джанашия

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности Среди болезней системы кровообращения артериальная гипертония (АГ) занимает ведущее место. Ее распространенность в мире в настоящее время достигает 26% и, несмотря на все усилия по профилактике и лечению, эксперты отмечают тенденцию к дальнейшему росту [Kearney Р.М., 2005] По данным эпидемиологического исследования в России среди взрослого населения АГ страдают 37,2% мужчин и 40,4% женщин [Шальнова С А, 2006]. Вопрос контроля над уровнем артериального давлением (АД) имеет принципиальное значение, в связи с тем, что его повышение является основным и в тоже время потенциально коррелируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО)

Пути развития подходов к эффективному лечению АГ развивались параллельно доминирующему мнению о ведущих механизмах ее развития fia первом этапе в профилактике ССО наибольшее значение придавалось собственно снижению АД, так как установлена прямая линейная взаимосвязь между снижением САД и уменьшением заболеваемости и летальности от инсульта, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний [Kannel W, 1981]. Этот факт подтверждал гипотезу о первостепенной важности снижения АД вне зависимости от характера антигипертензивной терапии и стал основой для формирования и развития концепции «целевого АД» В настоящее время представляет интерес изучение не только гипотензивной, но также органопротективной [Леонова M В, 2006] и метаболической [Ткачева О H, 2007] активности антигипертензивных препаратов. Доказано, что появление структурных и функциональных изменений в миокарде у больных АГ увеличивает риск развития ССО [Zanchetti А, 2002] Процессы ремоделиро-вания в сосудистой стенке увеличивают вероятность осложнений, являющихся следствием атеросклероза (инфаркт миокарда и цереброваскулярная патология) [Bots MX., 1997] Кроме того, наличие АГ связывают с появле-

нием функциональных нарушений вазодилатационных свойств эндотелия, что в свою очередь препятствует реализации защитных механизмов сосудистой стенки от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза [Небиеридзе Д В , 2005]. В оценке эффективности и безопасности лечения АГ большое значение имеют изменения, происходящие в почках На начальном этапе решающую роль в этом процессе играет нарушение ауторе-гуляции внутрипочечной гемодинамики, влекущие за собой развитие фиброза и атеросклероза почечных клубочков [Кобалава Ж.Д, 2007] Немаловажное значение имеет экономическая оценка эффективности терапии АГ [Петров В И, 2005] Несмотря на высокую стоимость современных ангигипертен-зивных препаратов, в конечном счете, лечение ими обходится для каждого больного в отдельности и государства в целом не дороже, чем более дешевая, но малоэффективная терапия, используемая зачастую в условиях реальной практики Так как в этом случае повышается суммарный объем затрат, связанный с развитием осложнений [Леонова М В., Белоусов Ю Б., 2008].

Таким образом, при выборе лекарственного препарата для лечения АГ важно учитывать влияние антигипертензивных средств на структурные изменения в сердце и сосудах, функциональное состояние эндотелия, почек, а, кроме того, метаболический обмен и клинико-экономическую целесообразность.

Разработать оптимальные подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии на основании сравнительной оценки влияния антигипертензивных препаратов разных фармакологических групп на структурное и функциональное состояние органов-мишеней, центральную и периферическую гемодинамику.

1 Дать сравнительную характеристику эффективности антигипертензивных препаратов разных групп на примере ингибитора АПФ фозино-прила, антагониста кальция амлодипина, p-блокатора метопролола

2 Установить особенности влияния фозиноприла, амлодипина и мето-пролола на структурное и функциональное состояние сердца и сосудов

3. Оценить особенности влияния различных вариантов антигипертензив-ной терапии на церебральную и почечную гемодинамику

4. Дать сравнительную характеристику влияния фозиноприла, амлодипина и метопролола на липидный и углеводный обмен

5 Определить влияние антигипертензивных препаратов основных групп на качество жизни, уровень тревоги и депрессии, вегетативных расстройств.

6. Провести клинико-экономический анализ применения фозиноприла, амлодипина, метопролола при АГ с вычислением коэффициентов- «затраты - эффективность», «затраты - полезность (утилитарность)».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые произведена комплексная клиническая, функциональная и фармакоэкономическая оценка эффективности антигипертензивных препаратов разных групп (фозиноприла, амлодипина, метопролола) с учетом влияния на процессы ремоделирования сердца и сосудов, церебральную гемодинамику, эндотелиальную функцию Впервые выявлено положительное влияние амлодипина на диастолическую функцию сердца Впервые дана сравнительная динамическая оценка влияния фозиноприла, амлодипина, метопролола на внутрипочечный кровоток Впервые проанализированы фарма-коэкономические преимущества препаратов с учетом их способность коррелировать процессы ремоделирования в органах-мишенях при артериальной гипертонии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Продемонстрированы особенности влияния антигипертензивных препаратов разных групп на их органопротективные свойства, что позволит осуществить индивидуальный подход к лечению пациентов артериальной гипертонией с учетом превалирования той или иной патологии Дифференцированный подход к выбору антигипертензивной терапии и тактике ведения

больных позволит обеспечить качественное лечение и способствовать ранней профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшению прогноза течения заболевания Изучение вазодилатационной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией) обеспечивает раннее выявление начальных признаков сосудистого ремоделирования и может использоваться в качестве критерия для динамической оценки эффективности ангигапертензивной терапии. На основании фармакоэкономического исследования с учетом анти-гипертензивной эффективности и наличия дополнительных органопротек-тивных свойств предложены наиболее экономически приемлемые подходы к выбору терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения работы представлены на врачебных конференциях МУЗ «Клиническая больница № 2» г Ярославля, заседании Ассоциации терапевтов Ярославской области, используются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Наряду с сопоставимой эффективностью по достижению целевого АД фозиноприл (моноприл), амлодипин (тенокс) и метопролол (метокард) отличаются по органопротекгавным свойствам

2. Амлодипин и в меньшей степени фозиноприл проявляют наиболее выраженное действие по коррекции ГЛЖ и улучшению диастолической функции по сравнению с метопрололом. В отношении процессов сосудистого ремоделирования в порядке уменьшения эффективности препараты располагаются следующим образом: фозиноприл, амлодипин, метопролол.

3. Положительное воздействие на почечную гемодинамику выявлено у фозиноприла, в меньшей степени у амлодипина Некоторое увеличение периферического сопротивления почечных артерий вызывает мегопро-

лол. Улучшению церебральной гемодинамики способствует амлоди-пин

4. С экономических позиций по органопротективным свойствам у пациентов с АГ 1-П степени более предпочтительна терапия фозинопри-лом, на вторую и третью позицию по критерию «затраты-эффективность» выходят соответственно амлодипин и метопролол.

ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIV и XV Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007,2008 гг ), Научно практической конференции «Управление качеством в здравоохранении лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ (Москва, 2007 г); на региональной научно-практической конференции «Форум терапевтов Ярославской области» (стендовый доклад), (Ярославль, 2007 г )

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 154 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 4 главы с изложением материалов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы; проиллюстрирована 30 таблицами и 19 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы основаны на данных комплексного обследования 81 пациента с диагнозом артериальной гипертонии 1-И степени (по классификации ВОЗ/МОАГ 1999), обратившихся в поликлинику г. Ярославля (Фрунзенский район) за период осень 2005 - весна 2007 года и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании Больные были рацдомизи-рованы методом конвертов на три группы по 27 человек Первая группа (I) в качестве антигипертензивной терапии получала фозиноприл (моноприл,

«Bristol Maiers», Италия) в стартовой дозе 10 mi/сутки; вторая группа (II) -амлодипин (Тенокс «KRKA», Словения) 5мг/сутки, третья (III) - метопролола тартрат (Метокард, «Polpharma», Польша) в дозе 50 мг/сутки. В случае если монотерапия была недостаточно эффективной, в каждой из групп добавлялся диуретик (гипотиазид 12,5 мг/сут или индапамид 2,5 мг/сут). Средний возраст пациентов I группы - 51,55±8,47 лет, II группы - 54,11 ±9,02 года, III -52,22±6,72 лет По длительности заболевания пациенты распределились следующим образом (Me, 25%; 75%); I группа - 6 (3,15) лет, II группа - 6 (3; 20) лет, III группа - 7 (4, 15) лет Период наблюдения составил 6 месяцев. Исходно и через 6 месяцев проводилось комплексное обследование, включающее в себя измерение АД, ЭКГ, общий анализ мочи, общий анализ крови, уровень глюкозы в капиллярной крови, концентрацию креатинина и показателей лигшдного спектра крови [Friedwald WT., 1972]. Выполнялась эхокар-диография на аппарате «Vivid-З Expert» (General Electnc) в В- и D-режиме Определялась масса миокарда ЛЖ по ASE, фракция выброса (модифицированный метод Симпсона), оценивался диастолический трансмитральный кровоток При проведении дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов и магистральных артерий головы (ДС БЦА и МАГ), дуплексного сканирования артерий почек регистрировались максимальная систолическая (Vs) диа-столическая (Vd), средняя (Vtamx) скорости, индексы циркуляторного сопротивления кровотоку (RI) и пульсационности (PI). Суточное мониторирова-ние АД (СМАД) проводилось на аппарате BPLab (Россия) Интервалы измерения АД в период бодрствования составляли 15 минут, в период сна — 30 минут Мониторирование проводилось на протяжении 24-26 часов Анализировали средние показатели систолического и диастолического АД (САД и ДАД), ЧСС за сутки, день, ночь; их вариабельность в дневное и ночное время; индекс времени гипертонии в дневное и ночное время, скорость утреннего подъема систолического АД. Учитывался суточный индекс (СИ) САД и ДАД. Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией и нитроглицерином по методике D.S. Celermajer (1992) в модифика-

ции 0.В Ивановой (1997). Качество жизни пациентов изучали по шкалам SF-36 и 100-мм [Beustenen К.М, 1996], уровень тревожно-депрессивных расстройств по опроснику HAD [Zigmond A.S., Snaith R.P, 1983], вегетативный статус по методике Вейна [Вейн А.М, 1991].

При проведении клинико-экономического анализа в расчетах использовались средние розничные цены на лекарственные препараты в аптечной сети города (единый временной срез за ноябрь 2007 года). Расчет показателей «затрата-эффективность» выполнялся с учетом различных критериев эффективности: процент снижения дневного САД (по данным СМАД), динамика индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), уменьшения толщины интимо-медиапьного комплекса сонных артерий (ТИМ), изменения периферического сопротивления кровотоку по почечным артериям В качестве критерия полюности был принят процент улучшения качества жизни (КЖ) пациентов по данным опросника SF-36.

Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6 0 и БИОСТАТИСТИКА в Windows ХР. Оценивали характер распределения по W критерию Шапиро-Уилка Использовались параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические методы статистики (критерий Вилкоксона), при сравнении частот - критерий X2, оценку межгрупповых различий осуществляли с помощью дисперсионного анализа и по методу Краскела-Уоллиса Различия считали достоверными при р<0,05 Во избежание ошибки при множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони. Так же проводили корреляционный анализ (метод Спирмена). Для клинико-экономических расчетов использовались электронные таблицы Excel в Windows ХР.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ По основному терапевтическому эффекту исследуемые антигипертен-зивные программы были сопоставимы. «Целевого» уровня АД на фоне лечения достигли 74,1% (20/27) человек в первой группе, 73,1% (19/26) - во второй, 74,1% (20/27) человек в третьей группе Средняя суточная доза фозино-

прила при этом составила 17,4±6,6 мг, амлодипина - 7,0±2,8мг, метопролола - 88,9±46,7 мг Комбинированная терапия использовалась у 40,7% (11/27), 46,1% (12/26) и 44,4% (12/27) пациентов соответственно

В ходе лечения наблюдались следующие побочные эффекты ВI группе у 2 пациентов (7,4%) отмечалось появление сухого кашля (не потребовало отмены лечения) Во II группе у 2 человек (7,4%) было зарегистрировано нарушение ритма сердца в виде частой желудочковой экстрасистолии. Это было расценено как нежелательный побочный эффект, связанный с приемом препарата. Нарушение ритма в первом случае купировалось после отмены препарата (исключение из исследования), во втором случае после уменьшения дозы В дальнейшем расчеты в группе амлодипина проводились по 26 пациентам Так же в группе амлодипина у 1 пациентки (3,7%) было зафиксировано появление отеков, которые прошли самостоятельно и не потребовали коррекции терапии В III группе в одном случае (3,7%) на фоне приема метопролола наблюдалось усиление депрессивного настроения.

В динамике по результатам суточного мониторирования АД отмечалось равномерное снижение САД и ДАД во всех группах (табл 1). Межгрупповых различий по уровню АД днем до и после лечения не было (р>0,05, метод Краскела-Уоллиса). Снижение дневного САД и ДАД составило в первой группе ЛСАДдень=-16,0 мм рт ст (р<0,001); АДАДдень=-10,0 мм рт ст. (р<0,001), во второй - АСАДдень--11,0 мм рт. ст (р<0,001), ДДАДюяь=-5,5 мм рт. ст. (р<0,001), в третьей - АСАДд^-7,1 мм рт ст (р<0,001); ДДАДдень=:-5,0 мм рт. ст (р<0,001) Ночные показатели АД так же снижались во всех группах: в первой группе ДСАД,ОТЬ=-12,0 мм рт ст. (р<0,001); АДАДНОЧЬ=-7,0 мм рт ст. (р<0,001); во второй - АСАД„ОЧЬ=-7,0 мм рт. ст. (р=0,0035), ДДАДж>чь=-4,0 мм рт ст (р=0,041), в третьей - АСАД„ОЧЬ=-4,0 мм рт. ст. (р=0,025), ДДАДночь=-0 мм рт. сг. (р=0,427). Однако при проведении межгруппового сравнения на фоне терапии амлодипином уровень САД, ДАД и ЧСС оказался несколько больше, чем в двух других группах.

Динамика показателей мониторирования АД и ЧСС на фоне терапии

фозиноприлом, амлодипином, метопрололом

Показа- Период Р Фозиноприл Амлодигшн Метопролол

тель исследования межгр Ме, (25%, 75%) Д,% Ме, (25%, 75%) Д,% Ме, (25%, 75%) Д,%

САД день исходно 0,582 148,0 (138,0,160,0) *** 148,5 (136,0,156,0) *** 144,0 (135,0, 151,0) м»

6 мес 0,148 132,0 (123,4,141,0) -10,8 137,0 (131 Я, 447,0) -7,7 136,9 (131,2,140,0) -4,9

ДАД день исходно 0,372 92,0 (86,0,100,0) м* 91,5 (88,0,95,0) *** 89,0 (85,0, 95,0) ***

6 мес 0,128 82,0 (78,0,88,9) -10,9 86,0 (83,0,89,0) -6,0 84,0 (81,0,89,7) -5,6

ЧСС день исходно 0,946 77,0 (69,0,83,0) ** 75,0 (72,0,82,0) 77,0 (70,0, 83,0) «**

6 мес 0,017 72,0 (66,0, 79,0) -6,5 76,0 (72,0,81,0) 1,3 67,0 (63,0, 78,0) 13,0

САД ночь исходно 0,052 126,0 (118,0,132,0) *** 128,0 (120,0,142,0) *** 120,0 (115,0, 132,0) **

6 мес 0,042 114,0 (106,0,124,0) -9,5 121,0 (117,0,130,0) -5,5 116,8 (114,0, 124,0) -2,6

ДАД ночь исходно 0,014 76,0 (66,0, 80,0) м* 78,0 (75,0,81,0) * 71,0 (67,0, 76,0)

6 мес 0,019 69,0 (62,0, 76,0) -9,2 74,0 (71,0, 81,0) -5,1 71,0 (66,0, 76,4) 0

ЧСС ночь исходно 0,363 60,0 (58,0, 68,0) ** 65,5 (59,0,70,0) 66,0 (58,0, 70,0) ***

6 мес 0,011 58,0 (55,0, 65,3) -3,3 65,0 <61,0,68,0) -0,8 60,0 (55,3,68,5) -9,1

ПАД сутки исходно 0,157 54,0 (48,0, 60,0) *** 52,0 (49,0,63,0) ** 48,0 (44,0, 56,0) #

6 мес 0,625 48,0 (42,0, 54,0) -11,1 50,0 (45,0,54,0) -3,8 46,0 (42,0,52,0) -4,2

СИ САД исходно 0,051 15(11,20) 11 (8,16) 14 (10,19) **

в мес 0,108 13(11,18) -13,3 11 (8,13) 0 12 (10,15) 14,3

СИ ДАД исходно 0,055 18 (13, 23) 15 (12, 19) 20(14,26) **

6 мес 0,110 17 (14, 23) -5,6 14 (10,5,18) -6,7 16,3 (12,2, 20,4) 18,5

ВУП САД исходно 0,589 52 (40, 45) 47,5(39,56) 51 (44,60) ***

в мес 0,418 45 (34,62) -13,6 43 (35, 46) -9,5 39 (27, 52) 21,2

ВУП ДАД исходно 0,588 40 (32,43) 34 <32, 45) 38 (34,43)

в мес 0,34 36 (27,45) -9,8 32 (27,37) -5,9 34 (26,43) 10,3

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001 при оценке динамики

внутри групп. ПАД - пульсовое АД, СИ - суточный индекс, ВУП - величина утреннего подъема. Достоверность межгрупповых различий приведена в таблице

Наиболее выраженное уменьшение ЧСС в нашем исследовании наблюдалось в группе метопролола (АЧССде„ь=-13%, р<0,001, ДЧССночь=-9,1%, р<0,001) В группе фозиноприла также имело место небольшое снижение ЧСС (ДЧССдещ

-6,5%, р=0,006; ДЧССиочь=-3,3%, р=0,01) В группе, получающей амлодипин, в динамике не было получено статистически значимых изменений этого показателя.

При анализе изменения вариабельности АД на фоне лечения наиболее выраженное снижение этого показателя отмечено в группе амлодипина (ДВар САД день=-15,1%, р=0,0046; АВар ДАД день=-3,2%, р=0,036) На фоне приема фозиноприла регистрировалось уменьшение Вар САД днем на 11,6% (р=0,029) Статистически значимые изменения Вар САД ночью выявлены только в группе метопролола (ДВар САД ночь=-5,4%, р=0,039) (рис 1)

Рисунок 1 Динамика вариабельности АД на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом.

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 при оценке динамики внутри групп р>0,05 при сравнении между группами. Вар САД - вариабельность САД; Вар ДАД - вариабельность ДАД

Признаки гипертрофии миокарда были зарегистрированы у 54,3% (44/81) больных- в I группе у 48,1% (13/27), во П группе у 63% (17/27), в III группе у 51,8% (14/27) (р=0,829, критерий х2). При проведении корреляционного анализа выявлено наличие положительной корреляционной связи между индексом массы миокарда ЛЖ и рядом показателей: возрастом (г=0,29, р=0,0087), индексом времени САД днем (г=0,22, р=0,045), вариабельностью

Вар САД Вар ДАД Вар САД Вар ДАД

день день ночь ночь

САД днем (ВарСАД) (г=0,24, р=0,031) и уровнем пульсового АД (ПАД) (г=0,35, р=0,001). Следует также указать, что зафиксирована прямая корреляционная связь между этими же показателями и толщиной интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий Коэффициент корреляции между ТИМ и возрастом составил г=0,60, р<0,001; ТИМ и ВарСАД днем - г=0,33, р=0,0026, ТИМ и ПАД -г=0,38,р=0,0006.

Наибольший эффект в отношении регресса ГЛЖ по нашим данным имеют амлодипин и фозиноприл (рис, 2). На фоне терапии метопрололом изменения массы миокарда не достигли уровня статистической значимости Между индексом массы миокарда (ИММЛЖ) и временем изоволюмического расслабления (ВИР) (показателем, характеризующим диастолическую функцию миокарда) существует стойкая прямая корреляционная связь, исходно г=0,33, р=0,0024, через 6 месяцев лечения 1=0,35, р=0,0016

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎