Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему: Воспалительный и оксидативный статусы у пациентов с неосложненной артериальной гипертонией. Эффекты валсартана, телмисартана и рилменидина
Оглавление диссертации Доготарь, Олеся Александровна :: 2006 :: Москва
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Роль оксидативного стресса и неспецифического воспаления в развитии артериальной гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваниях и оценке риска сердечно-сосудистых осложнений.
1.2. Воспалительный и окислительный статусы: краткая характеристика и современные возможности оценки.
1.3. Значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии сосудистого ремоделирования. Состояние микроциркуляции при АГ.
1.4. Место антагонистов рецепторов ангиотензина II и агонистов 1г имидазолиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Схема исследования эффектов антигипертензивной терапии.
2.3. Методы исследования.
2.3.1. Лабораторные методы исследования.
2.3.2. Инструментальные методы исследования.
2.4. Статистическая обработка материала.
ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ МАРКЕРОВ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ С НЕОСЛОЖНЕННОЙ АГ.
3.1. Изучение ассоциации маркеров неспецифического воспаления и показателей оксидативного стресса с клинико-демографической характеристикой больных с неосложненной АГ.
3.2. Изучение взаимосвязи маркеров неспецифического воспаления, показателей оксидативного стресса и состояния микроциркуляторного русла у больных с неосложненной АГ.
3.2.1. Изучение взаимосвязи маркеров неспецифического воспаления и показателей оксидативного стресса у больных с неосложненной АГ.
3.2.2. Изучение взаимосвязи показателей состояния микроциркуляторного русла с маркерами неспецифического воспаления и оксидативного стресса у больных с неосложненной АГ.
ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МАРКЕРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ПОКАЗАТЕЛИ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ С НЕОСЛОЖНЕННОЙ АГ.
4.1. Динамика АД на фоне антигипертензивной терапии.
4.1.1. Влияние на клиническое АД.
4.1.2. Влияние на домашнее АД.
4.1.3. Влияние на показатели СМАД.
4.2. Динамика биохимических показателей на фоне антигипертензивной терапии.
4.3. Эффекты антигипертензивной терапии на маркеры неспецифического воспаления и оксидативного стресса.
4.4 Эффекты антигипертензивной терапии на показатели состояния микроциркуляторного русла.
ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Доготарь, Олеся Александровна, автореферат
Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) в отсутствии адекватной терапии рассматривается в настоящее время как саморазвивающееся и самоподдерживающееся состояние. Формирование и прогрессирование АГ отражает развитие изменений на уровне сосудистого русла - артериолярной гипертрофии и эндотелиальной дисфункции [Folkow В., 1982; Panza J.A. et al., 1993; Intengan H.D., Schiffrin E.L., 2001; Li J.J., Chen J.L., 2005]. На ранних этапах болезни функциональные изменения проявляются усилением вазоконстрикции и уменьшением способности к вазодилатации. Продукция факторов роста, опосредованная повышением активности симпатической и ренин-ангиотензиновой систем (РАС), ускоряет развитие сосудистой гипертрофии за счет прямых гемодинамических эффектов и запуска каскада других нейрогуморальных изменений.
Важная роль в прогрессировании сосудистых и органных нарушений при АГ принадлежит воспалению и оксидативному стрессу (ОС) [Yasunari К. et al., 2002; Wilcox C.S., 2005]. Свободнорадикальное окисление приводит к нарастанию концентрации вазоактивных веществ, обладающих вазопрессорными эффектами, способствуя нарушению системы регуляции артериального давления (АД) [Higashi Y. et al., 2005; Puntmann V.O., 2005]. Признаки локального воспаления выявляются уже на ранних стадиях поражения стенки сосуда при АГ [Sesso H.D., 2003], но данные о взаимосвязи воспалительных маркеров и АД противоречивы [Marques-Vidal Р., 2003; Stumpf С.А., 2005].
Индикатором субклинического воспаления является С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом (вчСРБ). Признание высокого прогностического значения вчСРБ нашло выражение в современных рекомендациях по АГ [ЕОАГ-ЕОК, 2003 г.; ВНОК, 2004 г.], в соответствии с которыми вчСРБ>1,0 мг/дл относится к основным факторам риска. Возрастающий интерес к показателям цитокинового статуса (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) связан с участием иммунных механизмов в развитии вазоконстрикции, ремоделировании артерий и ускорении процессов атерогенеза при AT [Verma S., 2002; Stampf С.А., 2005].
На ранних стадиях АГ актуален поиск оптимальных препаратов, которые могли бы прервать патологические процессы, ответственные за развитие и прогрессирование поражения органов-мишеней. Изучению этих возможностей были посвящены экспериментальные работы, в которых развитие АГ у спонтанно-гипертензивных крыс удалось отсрочить путем краткосрочного назначения ингибиторов АПФ [Harrap S.B. et al., 1990; Wu J.N. et al., 1993]. Эти экспериментальные данные стали обоснованием для исследования TROPHY [Julius S. et al., 2006], которое показало возможность отдаления развития АГ и поражения органов-мишеней у людей с высоким нормальным АД при назначении антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) кандесартана. Принимая во внимание важную роль воспаления и оксидативного стресса для прогрессирования гипертонической васкулопатии и прогрессирования АГ, актуально изучение эффектов современных препаратов на эти процессы. Имеются данные о противовоспалительных эффектах препаратов, ингибирующих РАС [Tokuda К., 2004; Koh К.К., 2004], в то время как эффекты агонистов 1гимидазолиновых рецепторов (АИР) менее изучены.
Доказана первостепенная значимость снижения АД для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования VALUE у больных АГ высокого риска позволяют предполагать, что для улучшения клинических исходов у этой категории больных важную роль играет скорость достижения контроля АД. Уникальным методом, позволяющим регистрировать АД на протяжении длительного времени и тем самым анализировать скорость развития антигипертензивного эффекта, является самоконтроль АД. Однако этот аспект использования самоконтроля АД нуждается в исследованиях.
Изучить показатели неспецифического воспаления, оксидативного стресса и состояния микроциркуляторного русла у больных неосложненной АГ и оценить эффекты антигипертензивных препаратов (АРА II валсартана, телмисартана и АИР рилменидина). Задачи исследования:
1. Изучить показатели неспецифического воспаления и оксидативного стресса у больных неосложненной АГ 1-Ш степени в зависимости от уровня АД и категории риска и детерминанты воспалительного и оксидативного статусов.
2. Изучить взаимосвязь между маркерами неспецифического воспаления, показателями оксидативного стресса, АД, биохимическими факторами риска, суточной экскрецией альбумина с мочой и активностью компонентов ренин-ангиотензиновой системы.
3. Изучить взаимосвязь показателей неспецифического воспаления,-оксидативного стресса и состояния микроциркуляторного русла у больных неосложненной АГ 1-Ш степени.
4. Изучить динамику маркеров неспецифического воспаления, оксидативного стресса и состояния микроциркуляторного русла на фоне монотерапии АРА II валсартаном и при переходе с лечения валсартаном на монотерапию АРА II со свойствами РРАЯу- агониста телмисартаном или монотерапию АИР рилменидином.
5. На фоне монотерапии валсартаном изучить возможности самоконтроля АД для оценки скорости развития антигипертензивного эффекта и оценить ее зависимость от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы.
6. По данным трёх методов измерения (клинического, самоконтроля и суточного мониторирования) АД на фоне антигипертензивной терапии сопоставить состояние контроля АД и его значение для динамики маркеров воспаления и оксидативного стресса.
Показано, что для характеристики воспалительного статуса целесообразно оценивать уровни вчСРБ, про- (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) и антивоспалительных (ИЛ-4) цитокинов и рассчитывать антивоспалительный коэффициент (ИЛ-4/ИЛ-6). Среди пациентов с неосложненной нелеченной АГ повышение уровня провоспалительных цитокинов в 26,3% случаев отмечается на фоне низких значений антивоспалительного коэффициента, в 18,4% - на фоне его высоких значений. Для характеристики оксидативного стресса целесообразно оценивать уровни про- (малонового диальдегида - МДА) и антиокислительных (сульфгидрильных групп - 8Н) маркеров и антиокислительный коэффициент (8Н/МДА).
Установлено, что воспалительный статус у больных с неосложненной АГ не зависит от пола и возраста и ассоциирован с уровнем АД, курением, дислипидемией, ожирением. Независимыми детерминантами воспалительного и окислительного статусов являются ОХС, ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, активность ренина плазмы и уровень диастолического АД. Установлена независимая взаимосвязь суточной экскреции альбумина с мочой с концентрацией интерлейкинов ИЛ-113 и ИЛ-6.
Показано, что показатели, характеризующие доминирующий (66,7%) у больных с неосложненной АГ спастический тип микроциркуляции, прямо взаимосвязаны с концентрациями провоспалительных цитокинов и окислительных маркеров.
Установлено, что у больных с неосложненной АГ монотерапия АРА II валсартаном сопровождается снижением концентрации маркеров воспаления и оксидативного стресса преимущественно за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов и малонового диальдегида. Максимальная выраженность противовоспалительного эффекта препарата отмечается в группе пациентов с исходно высокими концентрациями провоспалительных цитокинов и высоким антивоспалительным коэффициентом.
Продемонстрированы различия по динамике АД, показателей воспаления и оксидативного стресса, микроциркуляции при переходе с монотерапии валсартаном на монотерапию телмисартаном или рилменидином. У больных с АГ, контролируемой по клиническому, домашнему и среднедневному АД, отмечена тенденция к достижению более низких концентраций провоспалительных цитокииов и малонового диальдегида.
Показана возможность оценки скорости развития антигипертензивного эффекта валсартана с использованием самоконтроля АД. Пациенты с быстрым (через 2 недели) ответом на лечение валсартаном не отличались по исходному уровню активности компонентов РАС от пациентов с более медленным снижением АД.
Показано, что для характеристики воспалительного и оксидативного статусов целесообразно оценивать уровни про- и антивоспалительных, про- и антиокислительных маркеров с расчетом антивоспалительного и антиокислительного коэффициентов. Монотерапия валсартаном и телмисартаном сопровождается снижением выраженности воспаления и может быть рекомендована больным неосложненной АГ с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов. Монотерапия рилменидином уступает по антигипертензивной эффективности валсартану и телмисартану и не сопровождается выраженными изменениями маркеров воспаления и оксидативного стресса. Динамика АД при самоконтроле в течение первых 2-х недель антигипертензивной терапии позволяет оценить скорость развития гипотензивного эффекта и прогнозировать достижение целевого АД через 8 недель лечения валсартаном в дозе 160-320 мг/сутки.
Положения, выносимые на защиту.
Оценка воспалительного и оксидативного статусов должна включать маркеры, характеризующие состояние про- и антивоспалительных, про- и антиокислительных процессов, расчет антивоспалительного и антиокислительного коэ ф фициентов.
У больных с неосложненной АГ концентрации воспалительных маркеров не зависят от пола и возраста и ассоциированы с курением, дислипидемией, ожирением, степенью АГ, активностью ренина плазмы. Суточная экскреция альбумина с мочой прямо взаимосвязана с концентрациями провоспалительных цитокинов.
У больных с неосложненной АГ доминирует спастический тип микроциркуляции. Выраженность спазма на уровне микроциркуляторного русла ассоциируется с более высокими концентрациями провоспалительных и проокислительных маркеров.
Скорость развития антигипертензивного эффекта при монотерапии валсартаном, оцениваемая при самоконтроле АД, не ассоциируется с повышением исходной активности компонентов ренин-ангиотензиновой системы.
Монотерапия АРА II валсартаном приводит к уменьшению концентрации провоспалительных цитокинов и выраженности оксидативного стресса. Динамика маркеров воспаления на фоне монотерапии АРА II зависит от исходного воспалительного статуса.
Переход с монотерапии валсартаном на монотерапию телмисартаном или рилменидином приводит к различным гемодинамическим эффектам и разной динамике показателей воспалительного и оксидативного статусов.