Эндокринная остеопатия и антирезорбтивная терапия
Из-за увеличения продолжительности жизни некоторые заболевания, ранее не расценивавшиеся клинически значимыми, сегодня становятся проблемой мирового масштаба. Одним из них является остеопороз.
Кость – это минерализованная ткань, состоящая из органического матрикса коллагеновых волокон, распределенных по неорганической массе минералов, в подавляющем большинстве состоящей из гидроксиапатита кальция. При остеопорозе происходят количественные и качественные изменения компонентов костной ткани, в которой процесс деминерализации становится интенсивным и длительным, превышающим возможности процесса минерализации, до точки, после которой кости становятся хрупкими и легко ломаются [1].
Старение само по себе связано с ускорением потери костной массы – от 0,5 до 1% в год [2]. Потеря костной массы у женщин после менопаузы происходит более стремительно – в среднем до 3–5% в год в течение первых пяти лет, в дальнейшем процесс несколько замедляется. Прежде всего это обусловлено снижением концентрации циркулирующих эстрогенов. В среднем остеопороз встречается у каждой третьей женщины в постменопаузе. Риску остеопоротических переломов подвержены порядка 40% женщин [3]. У мужчин остеопороз развивается на десять лет позже, чем у женщин. Однако показатели смертности после свершившихся остеопоротических переломов у них более высокие: при переломе бедра уровень смертности в первый год составляет 36% (у женщин – 21%) [2, 4].
На развитие патологии костной ткани как у женщин, так и у мужчин непосредственно влияют особенности питания и функционирования эндокринной системы. Эндокринные причины многочисленны и разнообразны: тиреотоксикоз, сахарный диабет (СД) 1 и 2 типа, гиперпаратиреоз, гипогонадизм у мужчин и женщин, эндогенный и экзогенный гиперкортицизм, гиперпролактинемия, акромегалия и гипопитуитаризм [2, 3, 5, 6] (табл. 1).
Тиреотоксикоз
Известно, что у детей при недостатке гормонов щитовидной железы происходит задержка роста (полностью восстанавливается при своевременно начатом лечении). И наоборот, избыток гормонов (тиреотоксикоз) приводит к ускорению роста, повышению костного возраста и снижению конечного роста вследствие преждевременного закрытия эпифизарных зон роста [7].
Проведенные исследования показывают, что супрессивная терапия при высокодифференцированном раке щитовидной железы не оказывает существенного влияния на минеральную плотность кости (МПК) у мужчин и женщин в пременопаузе [8, 9], в то время как эндогенный гиперкортицизм является фактором риска снижения МПК и связан с повышением костного обмена [9, 10]. Эндогенный тиреотоксикоз также связан с увеличением риска переломов в течение жизни, даже после достижения эутиреоза [11].
Сахарный диабет
Локальные костные изменения стопы, например стопа Шарко, – серьезные и признанные осложнения СД. В отличие от этой патологии связь между остеопорозом и СД менее признана и его клиническое значение кажется менее очевидным.
Различный патогенез СД 1 и 2 типа обусловливает различие проявлений остеопатий. При СД 1 типа в основе развития остеопороза лежат нарушения в дифференцировке остеобластов и их активности. Немаловажный вклад также вносят аккумуляция конечных продуктов гликирования и осложнения СД (нейропатии, нефропатии, гипогликемии), которые приводят к дальнейшему снижению МПК и, как следствие, ухудшению геометрических свойств кости и повышению риска падений. В результате пациенты с СД 1 типа в 6,9 раза более подвержены риску перелома бедра по сравнению со здоровыми лицами. Несмотря на такой высокий риск переломов, хрупкость костей как несомненное осложнение СД 1 типа недооценивает большинство выпущенных к настоящему времени клинических рекомендаций [12, 13].
При СД 2 типа основным патогенетическим механизмом является ухудшение качества кости, а не снижение ее массы [14, 15]. У данных пациентов риск развития остеопении не столь очевиден – в два раза выше, чем в общей популяции. И переломы чаще всего происходят при более высоких показателях МПК, например в остеопеническом диапазоне.
Гиперпаратиреоз
Паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D являются основными модуляторами гомеостаза кальция. ПТГ воздействует на кости и почки. В почках он увеличивает реабсорбцию кальция, повышает конверсию 25(OH)D в его активную форму – 1,25(OH) 2 D, в результате увеличивается всасывание кальция в кишечнике. В костях через остеокласты вызывает мобилизацию кальция из скелета [16].
При гиперпаратиреозе процесс ремоделирования кости значительно повышается. Исследования костных маркеров демонстрируют увеличение как маркеров резорбции, так и маркеров формирования кости. Это согласуется с гистоморфометрическими данными. Больше всего подвержена влиянию ПТГ кортикальная костная ткань. Ее пористость отражает активность ремоделирования на гаверсовых поверхностях – при гиперпаратиреозе увеличивается на 30–65%. Именно поэтому наиболее выраженную потерю МПК при данной патологии можно наблюдать в лучевой и бедренной костях [17].
Гипогонадизм
Половые стероиды – важные регуляторы костного обмена, сдерживающие резорбцию и активирующие анаболические процессы в костях. При этом и у женщин, и у мужчин костные эффекты опосредуются через эстрадиол – у женщин напрямую, у мужчин через ароматизирование тестостерона в клетках костной ткани [3]. Прекращение работы яичников/яичек (естественное, медикаментозное либо хирургическое) ускоряет потерю костной массы. Исследования показывают, чем раньше наступает менопауза, тем ниже в дальнейшем МПК. Резкое снижение МПК наблюдается даже после удаления яичников после естественно наступившей менопаузы [4].
Медикаментозная кастрация все чаще применяется для лечения гормонозависимых онкологических заболеваний, например рака молочной и предстательной желез. Используются препараты агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ингибиторов ароматазы.
Действие эстрогенов на кости довольно сложное. Костные клетки имеют два вида ядерных рецепторов для эстрогенов, но есть и внерецепторные эффекты, в том числе через факторы роста и интерлейкины. Основным физиологическим эффектом эстрадиола является подавление резорбции кости за счет активации апоптоза остеокластов [18]. При постменопаузальном остеопорозе, как правило, страдает трабекулярная костная ткань (позвонки и шейка бедренной кости) [2].
Гиперкортицизм
Избыток глюкокортикоидных гормонов возникает по разным причинам. Чаще всего он наблюдается на фоне приема глюкокортикоидов (экзогенный гиперкортицизм) при различных аутоиммунных, воспалительных, онкологических заболеваниях. Применение высоких доз глюкокортикоидов в течение длительного времени приводит к быстрой потере костной массы. Они снижают активность остеобластов, активируют остеокласты и повышают резорбцию костной ткани, снижают мышечную силу, способствуют снижению абсорбции и повышенной экскреции кальция с мочой, а также влияют на пути действия гормона роста (ГР) и других локальных ростовых факторов в костной ткани (см. рисунок). Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз чаще поражает трабекулярную костную ткань [19].
Статистика показывает, что у 30% пациентов, ежедневно принимавших глюкокортикоиды в дозе 7,5–15 мг (в перерасчете на преднизолон) более пяти лет, происходят низкоэнергетические переломы вне зависимости от возраста и менопаузального статуса, при этом риск переломов у данных больных превышает популяционный риск переломов в 5,67 раза [20]. Характерным является также то, что переломы при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе происходят при высоких уровнях МПК, чаще в остеопеническом диапазоне [20, 21].
Причинами эндогенного гиперкортицизма могут стать синдром и болезнь Иценко – Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром (АКТГ – адренокортикотропный гормон), которые, как правило, ассоциированы с более яркой картиной гиперкортицизма и его осложнений ввиду более высокой суммарной нагрузки секретируемых гормонов на организм. При эндогенном гиперкортицизме изменения структуры кости приводят к переломам в 70% случаев, чаще в позвонках, бедре, ребрах и костях таза. Нередко переломы бывают спонтанными или вследствие низкой травмы [22].
Гиперпролактинемия
Гиперпролактинемия вызывает вторичный гипогонадизм, подавляя пульсаторную секрецию ГнРГ, но она также может оказывать и независимое от половых гормонов влияние на метаболизм костной ткани [23, 24]. Дефицит эстрогенов у 50% пациенток в пременопаузе с вторичной аменореей объясняется приобретенным нарушением регуляции ГнРГ, включая гиперпролактинемию. Дефицит эстрогенов способствует ускорению метаболизма костной ткани с более высокой резорбцией, чем формированием [19].
Трабекулярная костная ткань в большей степени подвержена остеопорозу, чем кортикальная (как и при гипогонадизме). У 80% пациентов с гиперпролактинемией выявляется снижение МПК в поясничном отделе позвоночника, у 30% – в шейке бедра. G. Mazziotti и соавт. отметили высокую распространенность переломов позвонков (по данным боковой рентгенографии) в группе с пролактин-секретирующими аденомами гипофиза по сравнению с контрольной группой [24, 25].
Акромегалия
Акромегалия характеризуется избыточной секрецией ГР, в большинстве случаев обусловленной наличием соматотропной опухоли гипофиза. ГР и медиатор его периферического действия, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), стимулируют пролиферацию, дифференцировку и синтез внеклеточного матрикса остеобластов. ГР и ИФР-1 повышают резорбцию кости, активируя остеокласты [26]. В препубертатном периоде ГР ответствен за рост костей в длину, в то время как в подростковом и юношеском возрасте – за созревание скелета до достижения пика костной массы. В зрелом возрасте ГР регулирует костный обмен, таким образом способствуя поддержанию костной массы [27]. При акромегалии меняются размер и плотность костей, повышается костный обмен, развивается остеоартропатия. Установлено, что акромегалия является причиной вторичного остеопороза [27].
Показатели МПК при акромегалии могут быть как выше, так и ниже показателей в популяции. Это зависит от пола, возраста и активности заболевания, а также наличия гипогонадизма [28]. У пациентов с акромегалией и гипогонадизмом более высокий риск развития остеопороза на участках, сложенных преимущественно из трабекулярной костной ткани. Нормальные или повышенные показатели МПК могут быть следствием анаболического эффекта ГР. МПК может быть повышена из-за дегенеративной модификации позвоночника и других костей скелета, имеющей место при акромегалии. Несмотря на сравнительно высокие показатели МПК, переломы наблюдаются у 39–59% пациентов с акромегалией. Это объясняется низким уровнем микроархитектурной организации костной ткани [27].
Дефицит гормона роста
У пациентов с изолированным дефицитом ГР (ДГР) и множественным дефицитом гормонов гипофиза часто отмечается низкая МПК, особенно при манифестации заболевания в детском возрасте вследствие недостижения пика костной массы [29]. Исследования показывают, что ДГР имеет решающее значение для развития остеопении у пациентов с гипопитуитаризмом [29], а его устранение улучшает МПК и снижает риск переломов [30]. Дефицит гормонов гипофиза, приводящий к гипогонадизму, гипотиреозу или гипокортицизму, также может способствовать потере костной массы (табл. 2) [31].
Лечение остеопороза
Основной целью лечения остеопороза является предотвращение переломов. Прием пероральных бисфосфонатов сопровождается клинически значимым снижением риска новых переломов позвонков и в настоящее время считается золотым стандартом терапии постменопаузального остеопороза, в том числе вследствие эндокринных заболеваний [2].
Антирезорбтивное действие бисфосфонатов с адекватной дозой кальция и витамина D повышает МПК, снижает костный обмен, что способствует восстановлению костной ткани, и частоту как вертебральных, так и вневертебральных остеопоротических переломов. При этом бисфосфонаты могут применяться перорально (ежедневно, еженедельно, ежемесячно или периодически) или внутривенно (каждые три месяца или один раз в год) (табл. 3).
Современные азотсодержащие бисфосфонаты различаются не только дозировкой, способом введения и кратностью приема, но и способностью связывания с гидроксиапатитом, что проявляется высоким сродством с поверхностью кости и меньшим проникновением в нее. В результате обеспечивается длительный эффект терапии. Кроме того, бисфосфонаты различаются степенью подавления фарнезилпирофосфатсинтазы, что и является точкой приложения препаратов данной группы [32].
Залог успешного лечения остеопороза – долгосрочная приверженность терапии (в течение нескольких лет). Известно, что долгосрочная приверженность лечению, независимо от заболевания, явление редкое [33]. А низкая приверженность терапии ведет к уменьшению скорости костного метаболизма, а следовательно, к более низкому приросту МПК и незначительному снижению риска переломов. Как следствие, увеличиваются затраты на медицинское обслуживание и снижается качество жизни пациентов [2].
Ибандронат – относительно новый и хорошо изученный препарат группы бисфосфонатов. Ибандронат имеет потенциальное преимущество перед другими препаратами данной группы, поскольку предлагает пациентам и врачам свободу выбора способа приема, что может улучшить приверженность лечению и его результат [2, 34]. В настоящее время показанием для назначения ибандроната является постменопаузальный остеопороз.
Были проведены два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) по оценке снижения риска переломов на фоне приема ибандроната: первое – BONE, анализировалась эффективность ежедневного приема 2,5 мг и прерывистого приема (через день 12 доз по 20 мг каждые три месяца) в течение трех лет [35, 36], второе – исследование эффективности внутривенного введения (0,5 и 1,0 мг каждые три месяца) в течение трех лет [37].
В исследовании BONE уже после года лечения ибандронатом в дозе 2,5 мг относительный риск вертебральных переломов снизился на 58% (р = 0,0561) в сравнении с плацебо, снижение риска переломов наблюдалось и в следующие два года (на третий год лечения – -62%, р = 0,0001). Вторая исследуемая схема лечения привела к снижению частоты переломов на 56% (р = 0,0017) и 50% (р = 0,0006) на второй и третий годы терапии соответственно [36].
Целью исследования MOBILE было сравнение эффективности различных режимов перорального приема ибандроната (две дозы по 50 мг с интервалом в один день в месяц, 100 мг в месяц однократно, 150 мг в месяц однократно и 2,5 мг ежедневно). Все ежемесячные режимы приема оказались эффективнее ежедневных.
При изучении эффективности внутривенного введения ибандроната было показано снижение переломов на 26% с пограничной статистической значимостью данного показателя (р = 0,0549) [38]. Невысокая эффективность режима 0,5 и 1 мг внутривенно каждые три месяца при неоспоримой высокой эффективности перорального приема послужила поводом для проведения исследования IRIS [37]. Его результаты показали высокую эффективность внутривенного введения ибандроната более 2 мг каждые три месяца. Исследование DIVA и его пятилетнее продолжение подтвердили преимущество внутривенного интермиттирующего введения [39, 40]. В исследовании DIVA применялись две дозы ибандроната: 2 мг каждые два месяца и 3 мг каждые три месяца. Оба режима показали высокую эффективность, но с практической точки зрения преимущество было отдано второму в связи с более редким введением препарата.
Таким образом, в РКИ были обоснованы оптимальные дозировки и режим применения пероральной и внутривенной форм ибандроната – препарата Бонвива: 150 мг перорально ежемесячно и 3 мг/3 мл внутривенно каждые три месяца.
Проведенные три метаанализа данных исследований BONE, MOBILE и DIVA показывают эффективность ибандроната и в снижении частоты вневертебральных переломов (на 28,8–34,4%), причем данный эффект был дозозависимым. Отмечено, что применение 150 мг перорально ежемесячно и 3 мг внутривенно ежеквартально на 38% эффективнее ежедневного перорального приема препарата в дозе 2,5 мг [41–43].
Ибандронат продемонстрировал хорошую переносимость. Так, частота нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, прекращения терапии из-за НЯ была в целом сопоставима с плацебо [35, 36]. Характерные для всех пероральных бисфосфонатов НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта встречались с одинаковой частотой у пациентов, получавших препарат как ежедневно, так и ежемесячно, а также сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, однако на 18% чаще у пациентов с предшествующей патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта [44]. Гриппоподобный синдром наблюдался редко: у 0,9–3% больных на фоне ежедневного приема ибандроната в дозе 2,5 мг, у 8% – ежемесячного приема в дозе 150 мг и у 4,1–4,5% больных при ежеквартальном внутривенном введении 3 мг, что значимо реже, чем при применении препаратов золедроновой кислоты [32]. НЯ со стороны почек при различных схемах лечения отмечались крайне редко, без изменения среднего уровня креатинина. Снижение клиренса креатинина оставалось стабильным – в среднем 1,5 мл/мин/год, что сопоставимо с естественным возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации. В корневых исследованиях не было зафиксировано случаев атипичных переломов или остеонекроза нижней челюсти [32].
В исследованиях также было показано, что интермиттирующие схемы лечения бисфосфонатами повышают приверженность лечению [45], а прием один раз в месяц по сравнению с еженедельным улучшает гастроэнтерологическую переносимость [46]. Это обусловливает снижение числа преждевременно прекративших лечение на 37–43% по сравнению с числом пациентов, ежедневно или еженедельно принимавших бисфосфонаты [47], и, как следствие, более эффективное снижение риска остеопоротических переломов и, возможно, благоприятный фармакоэкономический профиль. Таким образом, единственным бисфосфонатом, имеющим как парентеральную, так и таблетированную форму (принимается перорально один раз в месяц), является ибандронат (Бонвива). Оба режима дозирования обеспечивают высокую приверженность пациентов лечению, что сочетается с доказанной эффективностью ибандроната в снижении риска остеопоротических переломов.