Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему: Аутоиммунный тиреоидит: клинико-иммунологические аспекты и иммунокорригирующая терапия
Автореферат диссертации по медицине на тему Аутоиммунный тиреоидит: клинико-иммунологические аспекты и иммунокорригирующая терапия
1 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
Ч 3 ЗТЩОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
На правах рукописи
РАФИБЕКОВ Джангир Салимовнч
АУТОИММУННЫЙ ТНРЕОИДИТ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
14.00.03 — эндокринология 14.00.27 — хирургия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор А. П. Калинин
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Г. И. Лукомский доктор медицинских наук, профессор А. С. Аметов доктор медицинских наук А. В. Древаль
Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова
Защита диссертации состоится « » 1995 г.
Д 001.13.01 Эндокринологического научного центра РАМН по адресу: Москва, ул. Д. Ульянова, 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.
Автореферат разослан « 2-ё» 1995 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук
В числе наиболее актуальных проблем клинической эндокринология вопросам профилактики, диагностики и лечения болезней щитовидной железы /Ш/ принадлежит одно яз первых мест. Суммарно частота заболеваний ЩЖ превдаает частоту любой другой эндокринной патологии. Гирооидная патология первоначально била и до сих пор остается основным "содержанием" хирургической эндокринологии. Это прежде всего модно обменить анатомической доступностью ЩЯ, но нельзя на признать, что и в настоящее время хирургическое лепетав некоторых тиреоидных заболевали! является преимущественным.
В последний два - три десятилетия появились веские основания для пересмотра ряда приоритетов. Установление иммунологической природы диффузного токсического зоба /ДТЗ/ и аутоиммунного тиреоидита /АИТ/ позволило переосмыслить лечебную тактику с позиций иммунологии. Парадокс же заключается в том, что именно хирургический метод в значительной мере облегчил становление иммунологического направления в клинической эндо1фн-нологли. Без него вряд ли били бы возможны имцуноморфологичв-ские и гистохимические исследования п ¿п vitro « и "in vl^o Неслучайно опубликованные около 40 лат назад основополагающие работа по клинической имнунаэндокринологяи /D-Adams,/^. Purges, 1956; J. я соавт., 1956; А/. Яс<.е , £. W/^eiskj , 195S/ были посвящены ДТЗ и АИТ - классическим органосцецифическим аутоиммунным заболеваниям, которые были и в известной мере остаются части» поводом ддя хирургического вмешательства.
В последующи годы произошло становление и стремительное развитие новнх разделов медико-биологической науки - иммунобиологии, нммуногисто химии, иммуногенетики, что в знатитель-
ной степени определило прогресс клинической эндокринологии, обогатившейся точными методами определения гормонов, а главное, теоретической базой для углубленного изучения »тиологии и патогенеза эндокринопатий и, следовательно, для совершенствования их лечения. Также нельзя не отметить другой парадокс: в арсенале средств и методов лечения аутоиммунных эндокринопатий, в том числе аутоиммунных заболеваний ЦК, иммуно-тропная терапия не только не заняла ведущих позиций, но часто даже не представлена. Одна из причин етого - несовершенство препаратов иммуносупрессорного и иммунорегудирупцего действия. Другая и возможно более значимая причина определенного консерватизма в лечении тиреопатий имеет психологическую "природу". Имеется в виду, что аутоиммунные тиреопатии, с одной стороны, отличаются торпидным, относительно доброкачественным течением, а, с др/той, склонны к длительной и нередко, к полной ремиссии, возникающей либо спонтанно, либо "на фоне" патогенетического или симптоматического лечения. АЖГ - именно такое заболевание. Он развивается в течение ряда лат и в начале без кажущегося ухудшения здоровья, в связи с чем не только иммуно-корригируицая, но даже симптоматическая терапия кажутся необязательными. Эта распространенная среди клиницистов точка зрения несомненно ошибочна.
Проблема ЛИТ - одна из важнейших клинических проблем, решение которой требует многоплановых исследований. Их необходимость определяется прежде всего тем, что АИГ является самим частым заболеванием ЩЖ и основной причиной первичного гипотиреоза. Он является наиболее постоянным компонентом еще более трудно распознаваемого аутоиммунного полигландулярного синдрома /АЛС/Г&.А^рс! и , 1976; 7,ЛиЛчл1г.г и соавт.,1988/,
в связи с чем он может служить маркаром этого синдрома /со всеми вытекающими из этого лвчэбко-профилактитескими аспектами/. Наконец, из-за "доброкачественного" и длительного течения АИТ служит идеальной моделью для изучения иммунопатологических процессов, составлявших основу иммуноэндокринологиче-ской патологии и иммунопатологии в целом.
Разработка различных вопросов, касающихся этиологии, патогенеза, клинической картины, диагностики и новых методов лечения АИТ возможны лишь на стыке нескольких медицинских дисциплин. Значительный вклад в юс разработку внесли исследования отечественных авторов /Й.Ю.Бомаш, 1966; Ф.С.Ткач, 1971; А.М.Раскин, 1973; Б.М.Анохин, 1980; Г.5.Александрова и соавт., 1981; Р.А.Алексеева и соавт., 1981$ И.Й.Балаболкин и соавт., 1989; С.й.Шевченко и соавт., 1989; Н.М.Полоэкова, 1990; Т.П. Киселева, 1991; И.Д.Левит, 1991; БД.Расовсккй и соавт., 1991; Г.В.Казанавичус,- 1992; Т.А.Окэадова, 1992; М.А.Пальцев и соавт., 1993/.
Казалось бы признаете аутоиммунного генвза рассматриваемого заболевания должно было привлечь внимание исследователей к одному из новых методов имхчуяокорригирупцеЙ терапии - плаз-мафэреэу /ЙФ/. В то ке время до настоящего времени нам известны лишь три сообщения, в которнх говорится об использовании ПФ у незначительного числа больных без соответствующего анализа динамита иммунологических показателей /А.А.Баженов, 1987; А .И .Бутан и Т.В.Путана, Х99Э \М.//!ррсп и соавт., 1988/.
Цель исследования: На основании анализа данных клинического, биохимического, гормонального, иммунологического, ультразвукового, радиоизотопного и цитологического исследований выработать алгоритм дифференциальной диагностики, который обеспечи-
вал 6и своевременное распознавание АЯТ, и установить значимость ПФ в нормализация иммунологического статуса больных ЛИГ.
- Провести дискриминантный анализ клинических, гормональных, иммунологических, сояографгаескнх, изотопных и цитологических данных с целью уточнения "рейтинга" .соответствующих симптомов АКТ с точки зрения скрининга и верифицирующей диагностики;
- На основании выше названного анализа выработать алгоритм дифференциальной диагностики АИТ;
- Провести сравнительный анализ динамики некоторых иммунологических показателей в связи с ПФ, используемым в качестве Ионотерапии или в комплексе с йммуиомодулирувдшя препаратами;
- Дать оценку отдаленным результатам хирургического лечения АИТ.
Научная новизна: Впервые показана возможность уменьшения выраженности нарушений клеточного и гуморального иммунитета у больных АИТ под влиянием дискретного ПФ. Выявлены и описаны признаки нестабильности иммунологической ремиссии, что, во-первых, косвенно подтверждает иммуно-генетическую природу АИТ, а, во-вторых, диктует необходимость дополнительной имму-нокорригируицвй терапий с помощью соответствующих фармакопре-паратов.
Практическая значимость работы:
1. Подчеркнута значимость наследственной отягощенности к сопутствующих аутоиммунных синдромов или заболеваний при диагностировании АИТ.
2. Уточнен характер иммунологических, биохимических и анатода-морфологических признаков и нарушений.
3. Определена диагностическая значимость клинических, гормональных, иммунологических признаков АИГ, на основе чего выработан алгоритм скрининга и верификации диагноза.
4. Установлена непродолжительная эффективность ПФ при использовании его в качестве ионотерапии.
5. Показана более стойкая клинико-кммунологическая ремиссия при использовании П? в сочетании с иммунокорригирувдей и заместительной терапией.,
6. Доказана необходимость иммунологического мониторинга при диспансерном наблюдении за больными АИТ.
7. Показана неэффективность хирургического лечения АИТ.
Рсковнне положения, выносимые на дадшту:
1. Недостаточная выраженность, носпецифичность жалоб и клинических симптомов АИТ, амбивалентность данных радпоизотопного и сонографического сканирования И® диктуют необходимость проведения специального иммунологического скрининга и пункцион-ной биоисии.
2. Ни один из методов диагностики на шлет являться верифицирующим. Хотя токоигслькоЯ аспирационной иункционной биопсии и следует придавать важное значение, получаемые при ней данные должны приниматься во внимание с учетом исключения ДТЗ. Следует всегда иметь в виду и то, что лтфидная инфильтрация может иметь место и при других заболеваниях Щ1.
3. Одним из методов лечения АИТ может бить ПФ, который целесообразно сочетать с фармакологической иммунокоррекцией.
4. Больные АИТ нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении, во время которого целесообразно проводить специальные им-
мунологические исследования, а нередко и в повторении курса ПФ.
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном и Всероссийских симпозиумах по хирургической эндокринологии Ларьков, 1991; Саратов, 1993; Самара, 1994/, научно-практической конференции эндокринологов Республики Кыргызстан /Ёшкек, 1991/, международно! конференции "ймцукореабюшташя" /Дагомыс, 1992/, научно-практической конференции "Эфферентные метода в медицине" /Ижевск, 1992/, научно-практической конференции эндокринологов, посвященной памяти проф. Д.Я.Шурыгтаа /Санкт-Петербург, 1993/, республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы ди- ■ агностики" /Баку, 1993/, на заседаниях Московского областного научного общества эндокринологов /Москва, 1992, 1994/, второй конференции Московского общества гемафереза /Москва, 1994/, Московского городского научного общества »ндокринологов /1994/.
Ршиэации результат, лвдс&рчааи в. оу.&ишш:
Полученные в итоге диссертационного исследования данные внедрены в научно-исследовательскую и клиническую практику отделения хирургической эндокринологии МОШКИ им. М.Ф.Влади-мирского и Российского центра эндокринной хирургия, в практику работы врачей эндокринологов, терапевтов и хирургов Московской области.
Изданы лекция и информационное письмо. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.
Св?;зъ темы диссертации с отраслевым планом НИР:
Тема диссертации утверждена Ученым Советом Кыргызского
Государственного медицинского института а 1991 году и зарего-стрироваяа в плане НИР под Л 0000240.
(?трукттра и объем диссертации:
Диссертация изложена на /9J? страницах машинописного текста. Структура диссертации соответствует формализованным требованиям ВАК и включает: введение, аналитический обзор литература, описание использованных в работе материалов и методов, 5 глав с результатам собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы /154 работы отечественных и 200 иностранных авторов/. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами я 15 рисунками.
Харашмста хлтямт, .ВЙЗлиюрЗ
В 1977-1994 гг проведено ретроспективное и катамнестиче-ское изучение и обследование 294 больных АИТ. 25 больным проводился интенсивный лечебный ПФ в качестве монотерапии, у 79 он дополнялся назначением тималина /43 из них назначалась заместительная терапия тирвоидашми гормонами/. Эти 104 больных легли "в основу" диссертационного исследования. Другие 190 больных ранее подвергнуты хирургическому лечению в клинике кафедры госпитальной хирургии Jl 1 Кыргызского Государственного медицинского института. Данные о них использованы лишь с цель» выработки алгоритма диагностики АИТ и изучения результатов хирургического лечения.
АИТ верифицирован данными гистологического /у ранее оперированных/ или цитологического исследований, комплексом клинических, гормональных, иммунологических данных, во многих наблюдениях специфической клинической картиной при длительном
наблюдении /последовательное выраженное снижение уровня ТТГ и снижение эхолокации ЩЕ по данным 73И/.
Больные ЛИТ, подвергнутые эфферентноцу методу лечения, разделены в зависимости от функционального состояния ¡ЦК на 3 группы: больные, у которых отмеч&лоя аутиреоз, - 44; больные, у которых имел место компенсированный гипотиреоз, - 16$ больнне, у которых отмечался дехомпвнсированный гипотиреоз,' - 42. При сравнительном анализе использовались результаты специального обследования 12 больных ДТЗ, 12 больных узловым нетоксическим зобом /УНЗ/ и 35 доноров.
Специальные эпидемиологические исследования не проводились и данные о поле я возрасте 104 больных ХИТ, 12 больных ДТЗ и 12 больных УНЗ, подвергшихся специальному обследованию отражают их "случайное" поступление /табл. 1/. Хенщин 100 /96,3^/, мужчин 4 /Ъ,7Ц/, соотношение мужчин и женщин составило 1:25,
Возраст в пол обследованных.
Возюаст /лет/ и пол
до 20 ! 21-30 ! 31-40 ! 41-50 ! 1стаоше 60
Заболевание м ж | м ж I м ж | м ж | м ж | м ж
АИТ л =104 - 1 1 12 1 24 2 35 - 19 - 9 '
ДТЗ л = 12 -- 1 2 - 3 - 4 - 1 - 1
УНЗ п= 12 1 2 - 3 - 4 - 1 • - 1
Доноры 35 - 1 1 2 1 9 1 16 - 4 -
Дифференциальная диагностика АИТ основывалась на анализе анамнеза, клинических признаков и данных, полученных при раз-
личных лабораторно-инструментальнкх исследованиях. Особое значение придавалось "пакету" из Ю иммунологических тестов, с помощью которых осуществлялся динамический контроль за 16 иммунологическими параметрами в процессе лечения и наблюдения. "Характер" использование методов приведен в таблицах 2 и 3.
Дискриминантннй анализ яалоб, физикальных
симптомов, результатов лабораторно-янструмви-
тальннх исследований 128
Радиоиммунологическое исследование уровней
Т3, Т4,. ТГГ, АтТг 110
Радиоизотопноэ сканирование ЩЖ 95
Функциональный тест накопления РФП 95
Ультразвуковое сканирование ЦК 110
Тонкойгольй&я асплрационная пункционная биопсия 94
Прицельная ТАПБ под контролем 73И 37
Морфологическое исследование ВЦ у ранее
Иммунологические исследования 8 163
п 104 больных АИТ, 12 больных ЛТЗ, 12 болыгах УНЗ н 35 доноров.
Иммунологические параметры и методы их определения
Третий компонент комплемента С-3
Четвертый компонент комплемента С-4
Инактиватор /ингибитор/ первого компонента
Антитела к тирвоглобулину /АтТг/ Антитела к микросомальной фракции /АтМАГ/ Цитотоксический индекс /ЦТИ/ ЕЖ позитивная популяция Т-клеток /Г общ/ Рс^г 8 позитивная субпопуляция Т-клеток А/ / Рсд И позитивная субпопулядая Т-клаток А>1 / "Активные" Т-лимфоциты /Г акт/ ЕмН позитивная субпоиуляцкя В-клеток Иммунорегуляторный индекс /ПРИ/
Фагоцитарная активность кейтрофилов
РВД РВД РИД РИД РИД
РВД РИО, И®А ИФА ЦП Е-РОК Е-РОК в вариациях Ем-РОК Гс„Г/ Рс^усл.ед Латекс-тест
Определение в крови уровней тиреоидкнх гормонов, тирео-троггаого гормона и АтТг проводилось в биохимической лаборатории МОШКИ /руковод. - проф. Р.С.Тишенина/ с использованием стандартных тест-наборов Рис-Т3-ПГ, Рис-Т4-ПГ отечественного производства и ПТ- кИ зарубежных фирм 4/с£'/?сгс^/* и "¿■¿¿о, - 2".
Определение параметров гуморального и клеточного звеньев
иммунной система осуществлялось в лаборатории клинической иммунология МОНИКИ /руковод. - член корр.РАМН, проф. В.Н.Шабалян/ при участии вед.научн.сотр. Е.Е.Потэшсаной, ст.научн.сотр. Е.Е. Фоминой и научн.сотр. Н.В.Пешевой.
Математическая обработка, статистический и графический анализ результатов исследований проводились с использованием персонального компьютера с помощью пакета прикладных программ, предусматривающих корреляционный, вариационный и таксономяче-ский анализ.
Таусриомический к алгоритмизированный подходы к диагностике
Как показал накопленный опыт, анамнез и данные физинально-го исследования сохраняют важное значение в диагностике АИТ, до крайней мере в качестве логических предпосылок, определяющих направление диагностического поиска. Вместе о тем многообразие анамнестических и клинических признаков, отмечаемый патоморфоэ затрудняют их использование в качества диагностических критериев.
С целью уточнения семиотики АНТ, определения его "опорных" анамнестических и клинических признаков проведена таксономическая, другими словами рейтинговая, оценка соответствующих данных у 104 больных АИТ /табл. 4 и 5/, составивших основную группу исследуемых.
Относительная частота анамнестических признаков и сопутствующих заболеваний у больных АИТ
Признаки и синдромы %
Наследственная отягощенносгь по тиреоидлой патология 63
продолжение таблицы 4
Увеличение ЩЕ в пубертате 11
Увеличение ЦК во время беременности и после родов 8 к
Рождение или проживание в зоне зобной эндемии 13
Экологические и/или профессиональные вредности
/в том числе ионизирующая радиация, частое рент-
геновское облучение/ 15
Отсутствие беременностей 18 «
Не более трех беременностей ж/или родов 43 я
Более трех беременностей и/или родов 39 а
Хронический тонзиллит или синусит 34
Склонность к аллергическим реакциям 22
Хронические воспалительные заболевания 9
Эпизодическое курение 7
Регулярное курение 6
Гнездная или диффузная алопеция 3
Сахарный диабет 1 типа 1
Сахарный диабет 2 типа 5
Ревматоидный полиартрит 2
Дисфункция яичников, бесплодие, склерокистоз
* - показатели расчитывались на женщин старте 20 лет.
Диагностический рейтинг жалоб и клинических симптомов
Калобн и симптомы %
Увеличение ЩЖ с характерными пальпаторными
признаками 100 Чувство удушья, "комка в горле", затруднение при
глотании: постоянно 6
эпизодически 17 Неприятные ощущения в области сердца
/боли, перебои, приступи сердцебиения/ 23
Приступы озноба и "жара" /приливы/ 25
Зябкость и повышенная чувствительность к холоду 19
Охриплость голоса, в особенности утром после сна 14
Преходящие или постоянные отеки век 11
Отеки в области стоп и голеней: эпизодические 16
Прибавка веса 39
Снижение физической трудоспособности 23 Ментальная астения /снижение памяти, сонливость,
эмоциональная истощаемость с депрессией/ 23
Повышенная эмоциональная неуравновешенность 22 Желудочно-кишечный дискомфорт /анорексюг, тошнота, горечь во рту, отрыжка, метеоризм, урчание в животе,
спастические боли/: постоянно 4
Повышение артериального давления: постоянное 8
продолжение таблицы 5
Мерцательная тахиарнтмхя: приступообразная 13
Сухая, бледная "утолщенная" кожа, локтевой и
подошвенный гиперкератоз, ломкость, помутнение
и расслоение ногтей 20
Выпадение и ломкость волос , 15
Тотальная алопеция г
Гнездная алопеция 1
Данные таблицы 4 подтверждают ассоциативную, а возможно и этиологическую связь АНТ с факторами эндогенной и экзогенной природы'. Наибольший рейтинг из анамнестических признаков имеет семейная отягощенность по тиреоиднйй патологии, что вполне соответствует "статусу" АИГ, как болезни с выраженным наследственным предрасположением.
Дискриминантный анализ жалоб и клинических симптомов позволил сделать два вывода. Во-первых, в тслинической картине АИ1 доминируют четыре синдрома: увеличение Щ£ /зоб/ с характерными физикальными и сонографическими признаками; синдром физической и психической астении; вегетоневротический синдром; гипотиреоз, указанные синдромы вероятнее всего связаны с последним. Второй вывод состоит в том, что нередко клиническая картина АИТ не выражена, довольно часто он протекает латентно или субклиниче-ски.
В связи с недостаточной диагностической информативностью клинических признаков АИТ, дифференциальная диагностика может осуществляться лишь на основании углубленного анализа лабораторных и инструментальных методов исследования.
С целью обоснованного выбора скринирутщего и верифицирующего методов диагностики АИТ нами совместно с В.С.Лукьянчн-ковым проведана. математическая оценка информативности современных средств и методов диагностики тиреопатий по критериям чувствительности, специфичности к надежности. При этом, в качестве интегрального показателя, учитывающего все три критерия, разработана оригинальная формула расчета специального индекса информативности теста /ИТГ/, который отражает диагностическую точность метода в процентах к абсолютному результату.
О х ЧТ + in -п, / х 100 - CT
где п - общее число наблюдений болезни или синдрома, в диагностике которых используется данный метод /тест/; п, - число бальных с диагнозом, веряфнцировшганм гистологическим, патологическим или другим исследованием; ЧТ - чувствительность тэста; CT - специфичность теста.
В таблица б представлены данные, полученные при использовании 18 методов лабораторно-инструмектальной диагностики.
На основе рейтинговой шкалы анамнестических и клинических признаков я использования ЮТГ как средства математической оценки эффективности методов параклинической диагностики разработаны логикодидактические схемы диагностики я дгффэренцй-альпоЯ диагностики заболеваний Щ5 /табл. 7, рас, 1/.
Сравнительная оценка диагностической значимости
некоторых методов исследования / % /
Объект анализа 1 УНЭ ! ДТЗ ! МТ
_ÍTT СТ ИИГ i ЧТ СТ ЖГ ! ЧТ стшт
крови 20 70 10 65 70 45 70 60 40
Общий белок крови 40 50 10 55 50 20 45 50 15
Холестерин сыворотки 20 7S 5 65 75 45 55 75 30
Уровень глюкозы крон» 10 70 10 30 70 20 25 70 15
Креатжнин и мечевина
сыворотки крови 25 75 20 30 75 25 25 75 20
Л*,*а\сГ, общий С а/ 15 80 15 20 80 20 25 80 25
Трансаминазы/АСТ.АЛТ/ 20 65 15 30 65 35 35 65 20
Уровень Т4 крови 20 85 25 90 85 95 25 85 го
Уровень Тд крови 10 80 10 75 80 85 15 80 20
Уровень ТТГ крови 10 90 15 40 90 55 40 90 55
нов /А, М, S/ крова 35 95 45 20 95 30 45 95 60
/С-1, С-3, 0—4/ 15 95 20 0 95 0 55 95 75
цитов 25 95 35 60 95 80 50 95 70
Антитела к Тт 10 90 15 35 80 35 85 90 95
Антитела к МАГ 10 90 15 35 90 35 85 90 95
сканирование ЩЯ 90 85 95 75 90 85 55 90 60
Тест накопления РФП 10 75 5 85 75 80 55 75 50
сканирование ОТ 95 90 95 85 90 95 95 90 95
Примечание: расчеты величины всех показателей, округлялись дв цифр» кратных 5.
шдагм дймшешошй! яшногаки ашшзшн шгавцисИ шюи
шаш и кшичижие скатом. погэагялш прешойшь тиресщш» патологии
Не палължруется Д*йузвое уееячеет» (1->0-Изг>
Aatiraaoa iju пврциаль- Диффузная (1-П-йст) Дгйуэяое или
во* умдзчвяхе, плотная плотная, "бугристая", парциальное
ÛQie3HS8SM (Зазболвз- йезболеэкенная увеличение,
И Пиша) , | узел (узли)
KjixMïgill йЯохяиячвсква а И а л Я э н крови
яийоцятоа, усхорвнва* СОЭ. ппсгадесте^шнемя*, лмр-(пяо-)глв*в4им
toi, ускоренная СЮ
анемия, нсйтро-¡Î ллез, ycztJiieH-
Рацо»эотопно» сшшлроэоляд.шродалендэ T3.Tj.TTr j
УЗИ « пуихшонкая Сгопсия 13
надолленле валоплегив TOI i уров- МП 1 урои-»> Т3, Т4 к. 13, 1<> снижены, ЦТ уИврвЯ-ПТ пошшен во ncsuaew I • I