Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Оптимизация периоперационного ведения больных со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием
Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация периоперационного ведения больных со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием
На правах рукописи
ПЕХОТО Ольга Кимовна
ОПТИМИЗАЦИЯ ПЕРИОПЕРАЦИОННОГО ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ СО СПАЕЧНЫМ ПРОЦЕССОМ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА И ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ
14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Медицинском институте ГОУ ВПО «Орловский государственный университет»
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
СНИМЩИКОВА Ирина Анатольевна
КЛИМЕНКО Пётр Афанасьевич
КОЗЛОВ Иван Генрихович
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук
Защита состоится «ЛОу> заседании диссертационно
_часов на ГОУ ВПО
о совета К 208.097.01 при «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан « /Л » ноября 2005 года
Учёный секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук,
доцент СМИРНОВА Т.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.
На фоне выраженного демографического неблагополучия в стране проблемы спаечного процесса органов малого таза, осложнённого трубно-перитонеальным бесплодием, приобретают всё большую актуальность, огромное медицинское и социально-экономическое значение. Частота бесплодия достигает от 8-15% до 19-20% в различных регионах России и имеет тенденцию к дальнейшему росту (Серов В.Н., 2002; Кулаков В.И., Гаспаров A.C., 2004; Фролова О.Г., 2004). В структуре женской инфертильности 40-74% составляет трубно-перитонеальное бесплодие, что практически всегда обусловлено анатомо-функциональным поражением маточных труб и тазовой брюшины с формированием спаечных процессов органов малого таза различной степени тяжести (Кулаков В.И., Адамян JI. В., 2002; Гаспаров A.C., Волков Н.И., 2002; Беженарь В.Ф, 2004; Koninckx P.R., Е.Мс. Veigh, 2002).
Основным способом лечения бесплодия адгезивного генеза является эндохирургическая коррекция. Эффективность эндоскопических вмешательств при трубном бесплодии составляет 17-37% и определяется в наибольшей степени успехом периоперационной восстановительной терапии, направленной на предупреждение рецидива спаечного процесса органов малого таза и коррекцию нарушенной функции маточных труб (Кулаков В.И., Адамян JI.B., Мынбаев O.A., 1998; Кира А.Ф., Лятошинская П.В., 2004; Попов A.A., 2005; Zerega G.S., 2001).
Эндохирургические операции значительно снижают активизацию традиционных для хирургии процессов адгезиогенеза, однако патофизиологические последствия напряжённого карбоксиперитонеума, нефизиологического положения тела, наличие зон коагуляционного некроза и интраоперационная ишемия органов малого таза способны негативно влиять на процессы репарации в ране и, таким образом, минимизировать эффект восстановительной хирургии. Поэтому проблемы лечения и предупреждения послеоперационного спаечного процесса являются актуальными для всех эндохирургов, особенно в клинике женского бесплодия (Мынбаев O.A., 1997; Азиев О.В., 2004; Пучков К.В., 2004; Попов A.A., 2005; Harry Reich, 2002).
На развитие и исход репаративного процесса после операционной травмы в первую очередь влияет локальная реакция клеток воспаления и состояние местного звена иммунитета, контролирующего ? дифференцировку клеток-предшественников в фибробласты и регулирующего их активность (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1995). Одним из способов предупреждения образования спаек может быть ускорение процессов репаративной регенерации раны путём воздействия на первичный локально-воспалительный процесс, ведущую роль в
обеспечении которого играют перитонеальные макрофаги и продуцируемые ими медиаторы.
Универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий являются цитокины, биологическая роль которых в процессах репарации и регенерации делает весьма перспективным локальное применение иммуномодулирующих препаратов из группы цитокинов в терапии патологических процессов, связанных с повреждением различных тканей (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 1999, 2004). Локальный способ подведения препаратов обеспечивает создание их высокой концентрации в зоне операционной травмы, запуск каскадной активации клеток-эффекторов, участвующих в воспалительных и репаративных процессах (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 1998; Мешкова Р.Я., 1999; Снимщикова И.А., 2001; Сотникова Н.Ю., 2002). В настоящее время закономерности дисрегуляции иммунной системы в процессе формирования спаек остаются практически не исследованными.
В связи с этим, особую актуальность приобретает возможность эффективной эндохирургической коррекции трубно-перитонеального бесплодия и профилактики послеоперационных спаечных процессов органов малого таза посредством влияния на состояние локального иммунитета, модуляции местного цитокинового статуса, ликвидации ишемии тканей при помощи локальной цитокинотерапии.
Повышение эффективности эндохирургического лечения спаечного процесса органов малого таза и трубно-перитонеального бесплодия путём применения в периоперационном периоде пролонгированной локальной цитокинотерапии.
1. Изучить структуру женского бесплодия в Орловском регионе (по материалам ОГУЗ Орловский областной родильный дом) за период с 1998 по 2004 г.
2. Исследовать механизмы развития вторичного иммунодефицита у женщин со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием.
3. Разработать и внедрить в гинекологическую практику способ пролонгированной локальной цитокинотерапии бесплодия спаечного генеза.
4. Исследовать влияние пролонгированного локального применения препарата Суперлимф на динамику показателей иммунного статуса женщин со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием
5. Оценить клиническую эффективность пролонгированной локальной цитокинотерапии препаратом Суперлимф в комплексном лечении
больных со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием.
Впервые проведен анализ структуры женского бесплодия в Орловском регионе по материалам ОГУЗ Орловский родильный дом за период 1998 - 2004 гг.
Установлено, что одним из факторов развития вторичной иммунологической недостаточности у больных со спаечным процессом органов малого таза является нарушение продукции цитокинов и функциональной активности перитонеальных макрофагов.
Впервые разработан и внедрён в акушерско-гинекологическую практику способ пролонгированной локальной цитокинотерапии спаечных процессов органов малого таза и трубно-перитонеального бесплодия; проведена оценка его эффективности в сравнении с традиционным лечением.
Выявлено положительное влияние пролонгированной локальной цитокинотерапии на динамику показателей системного и локального иммунитета женщин с трубно-перитонеальным бесплодием спаечного генеза.
Разработана балльная система оценки спаечного процесса органов малого таза и эффективности лечения в раннем и отдалённом послеоперационном периоде, на основании которой определены прогностические критерии восстановления генеративной функции пациенток после эндохирургической коррекции.
Практическая значимость работы.
В результате проведенного ретроспективного анализа показано, что в Орловском регионе в структуре женского бесплодия преобладает трубно-перитонеальный фактор.
Результатами проведенного исследования установлено, что одним из факторов избыточного адгезиогенеза является дисбаланс продукции цитокинов и нарушение функциональной активности перитонеальных макрофагов.
Разработанный способ пролонгированной локальной цитокинотерапии позволяет улучшить результаты лечения спаечных процессов органов малого таза, осложнённых трубно-перитонеальным бесплодием, снизить частоту и интенсивность спайкообразования, сохранить анатомическую проходимость маточных труб, восстановить генеративную функцию женщин.
Разработаны критерии оценки спаечного процесса органов малого таза и эффективности лечения бесплодия спаечного генеза в раннем послеоперационном периоде и при повторной лапароскопии; определена их прогностическая значимость в восстановлении фертильности.
Положения, выносимые на защиту.
Наибольший удельный вес (55%) в структуре женской инфертильности Орловского региона занимает трубно-перитонеальное бесплодие в сочетании со спаечным процессом органов малого таза.
Одним из факторов развития вторичной иммунологической недостаточности у больных со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием является дисбаланс цитокинов и нарушение функциональной активности перитонеальных макрофагов.
Применение в комплексном лечении спаечных процессов органов малого таза и трубно-перитонеального бесплодия пролонгированной локальной цитокинотерапии препаратом Суперлимф приводит к восстановлению исходно нарушенных показателей системного и локального иммунитета, предотвращает избыточный адгезиогенез в области малого таза, сокращает на 3-4 дня сроки пребывания больных в стационаре и способствует наступлению маточной беременности у 40,2% женщин.
Внедрения в клиническую практику.
Предложенный способ пролонгированной локальной цитокинотерапии в периоперационном периоде у больных бесплодием адгезивного генеза внедрён в практику лечебной работы ОГУЗ Орловский родильный дом, МЛПУЗ Городской родильный дом, г. Орёл.
Апробация работы, публикации
Основные положения работы доложены и обсуждены на XVIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2005); Первой Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005); итоговой научной конференции ОГУ (Орёл, 2004, 2005); I Всероссийской конференции «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии» (Орёл, 2005); совместном заседании кафедр иммунологии, внутренних и хирургических болезней МИ ОГУ и кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС СГМА (Орёл, 2005).
Работа выполнялась при финансовой поддержке гранта Российского Гуманитарного Научного Фонда № 05-06-06466а, 2005 г.
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ (15 - в центральной и 2 - в местной печати).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками и фотографиями, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 147 отечественных и 159 зарубежных источников информации.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.
Исходя из поставленных задач, проведен ретроспективный анализ 2798 медицинских карт пациенток с бесплодием, находившихся под наблюдением в Центре планирования семьи и репродукции и получавших лечение в отделении гинекологии ОГУЗ Орловский родильный дом за период с 1998 по 2004 год.
В клинической части работы оценена эффективность лечения 157 пациенток со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием. Все больные слепым рандомизированным методом были разделены на 2 группы: I - контрольную группу составили 55 пациенток, получавших традиционное лечение; во II группу (основную) вошли 102 пациентки, которым в периоперационном периоде на фоне традиционного лечения проводилась пролонгированная локальная цитокинотерапия препаратом Суперлимф (комплекс цитокинов ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а, ТФР- р] 2, МИФ и антимикробных пептидов, «Иммунохелп», Россия). Комплексное обследование включало оценку анамнеза и объективного статуса пациенток, стандартного общеклинического обследования, показателей системного и локального иммунитета, а так же ультразвуковое исследование гениталий, лапароскопию и гидросонографию в динамике наблюдения. Традиционное лечение включало хирургическую лапароскопию с восстановлением нормальной анатомии органов малого таза, симптоматическую и антибактериальную терапию (цефалоспорины в течение 3 суток) в раннем послеоперационном периоде, гидросонографию (ГСГ) на третьи сутки после операции, низкоинтенсивное лазерное излучение («УЛФ - 01», Россия) на область проекции органов малого таза на 2-5 сутки и спустя 1 месяц после лапароскопии.
Методика локальной цитокинотерапии (ЛЦТ).
Пациенткам основной группы на фоне традиционного лечения интраоперационно органы малого таза орошались раствором Суперлимфа 5 мкг/мл. Повторно локальную цитокинотерапию проводили в дозе 1 мкг/мл через модифицированный микроирригатор на 1 и 2 сутки после ^ операции. На третьи сутки послеоперационного периода с лечебно-диагностической целью выполнялась гидросонография с трансцервикальным введением Суперлимфа в дозе 5 мкг/мл. Суперлимф, содержащийся в ампуле в виде лиофилизированного порошка, в дозе 100 мкг растворяли в необходимом объёме физиологического раствора непосредственно перед введением. Восстановительное лечение, проводимое через месяц после операции, включало цитокинотерапию суппозиториями Суперлимфа 25 мкг/сут. в течение 10 дней.
Шкала балльной оценки спаечного процесса органов малого таза и прогноза восстановления фертильности.__
№ Характер выявленной патологии Степень выраженности процесса Количество баллов
1. Спаечный процесс органов отсутствует 0
малого таза 1 степень 1
2. Тип преобладающих спаек плоскостные, бессосудистые 1
плотные, васкуляризованные 4
в равной степени те и другие 2
3. Сочетание со спайками нет 0
брюшной полости единичные 2
4. Сактосальпинкс нет 0
5. Гидросальпинкс нет 0
диаметр менее 1 см 2
диаметр более 1 см 5
6. Проксимальная окклюзия нет 0
маточных труб с одной стороны 1
с обеих сторон 4
7. Комбинированная нет 0
окклюзия проксимального с одной стороны 2
и дистального отделов маточных труб с обеих сторон 5
8. Состояние стенки маточной трубы не изменена или изменена незначительно 0
утолщена, уплотнена - с одной стороны - с обеих сторон 3 5
9. Сочетание с генитальным нет 0
эндометриозом есть 5
Лапароскопию производили по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом на оборудовании фирмы «Karl Storz» (Германия) и «Аксиома» (Россия). Эхографическое обследование органов малого таза проводили аппаратом фирмы «Medisson» (Южная Корея) конвексным трансабдоминальным и трансвагинальным датчиком с частотой 2,5-7 МГц.
Оценку степени тяжести спаечного процесса органов малого таза производили в соответствии с классификацией J. Hulka (1978). Эффективность лечения оценивали в 5-балльной системе по разработанным нами критериям в раннем послеоперационном периоде (через 6-12 часов, 1-3 суток) и в отдалённые сроки (15-24 мес.). При этом в раннем послеоперационном периоде учитывали: общее состояние, характер температурной реакции и болевого синдрома, наличие и выраженность признаков пареза кишечника, френикус-симптома, характер и объём раневого отделяемого, результаты бимануального исследования, показатели клеточного состава и цитокинового статуса перитонеальной жидкости (ПЖ), результаты гидросонографии. Эффективность лечения при повторной операции оценивалась по степени выраженности спаечного процесса органов малого таза и состоянию маточных труб (табл. 1). Шкала балльной оценки разработана на основе классификаций J. Hulka (1978), AFS (1988), шкалы Мынбаева O.A. (1997), критериев Лятошинской П.В. (2004).
С целью оценки показателей системного иммунитета обследуемых групп больных осуществлялся забор периферической крови накануне лапароскопии, через 1-3 суток, 1 и 15-24 месяца после операции, при этом изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, экспрессию ими активационных маркеров, уровень иммуноглобулинов А, М, G и цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ТФР-ßi в сыворотке крови. Лимфоциты выделяли в градиенте плотности фиколл-верографина (Фримель Г., 1987). Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», Москва). Для изучения факторов иммунной защиты брюшины в области малого таза исследовали перитонеальную жидкость, взятую до хирургического вмешательства на диагностическом этапе лапароскопии, в раннем послеоперационном периоде (1-2 сутки) и при выполнении повторной лапароскопии. Перитонеальную жидкость центрифугировали при 1500 об./мин. в течение 10 мин. Осадок использовали для- цитологического исследования и определения функциональной активности входящих в него перитонеальных макрофагов (НСТ-теста, продукции миелопероксидазы). В надосадочной фракции определяли уровень цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8; ФНО-а; ТФР- ßi) и иммуноглобулинов А, М, G, slgA. Концентрацию иммуноглобулинов оценивали методом радиальной иммунодиффузии с помощью стандартных планшетов «Реафарм» (Москва). Количественная оценка уровней ИЛ-1 ß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ТФР- ßi в сыворотке крови больных и перитонеальной жидкости проводилась с помощью набора реагентов ООО "Протеиновый Контур",
ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) и DRG (Germany). методом твердофазного иммуноферментного анализа. Иммунологические исследования выполнялись на кафедре иммунологии медицинского института О ГУ.
Для определения иммунологических показателей, принимаемых за физиологическую норму, были обследованы 20 здоровых женщин, подвергнутых добровольной хирургической стерилизации.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ STATGRAPHICS PLUS v 6,0 Microsoft Excel 2000.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты клинических наблюдений
По результатам ретроспективного анализа за период 1998-2004г. у 55% пациенток из 2798 больных с бесплодием преобладал трубно-перитонеальный фактор инфертильности, при этом удельный вес этой патологии среди общего количества бесплодных женщин ежегодно увеличивался - от 32 до 59%; удельный вес эндокринного бесплодия составил 32,9%; в 12,1% - причиной бесплодия явились аномалии развития гениталий и др. факторы. При этом сочетание нескольких причин инфертильности, ведущими из которых были адгезивные процессы органов малого таза, наблюдалось в 41,9% случаев (1175 больных). Среди пациенток клинических групп первичное бесплодие отмечалось у 43 больных (42,2%) основной и 26 пациенток (47,3%) контрольной группы; вторичное бесплодие, соответственно, у 59 (57,8%) и 29 (52,7%) женщин. Экстрагенитальные заболевания зарегистрированы в 79,4% случаев в основной группе и 76,4% в группе контроля (81 и 42 больных соответственно). Воспалительные заболевания гениталий в анамнезе имели 82,3% от общего количества обследуемых, при этом в контрольной группе - 78,2% (43 пациентки), в основной группе - 84,3% (86 женщин); 42,2% пациенток основной группы и 36,4% - контрольной имели давность воспалительных заболеваний гениталий свыше 5 лет. Больных, перенесших сексуально-трансмиссивные заболевания в анамнезе, оказалось 47,1% в основной и 43,6% в контрольной группе, перед проведением лапароскопической операции у всех пациенток трансмиссивные заболевания в результате обследования были исключены. Указание в анамнезе на оперативные вмешательства на органах малого таза имели 41 пациентка (40,2%) основной группы и 20 женщин (36,4%) группы контроля; при этом 2 и более вмешательства на органах брюшной полости отмечались у 31 (30,4%) и 16 пациенток (29,1%) основной и контрольной групп соответственно. На основании данных анамнеза, проведенного анализа экстрагенитальных и гинекологических
заболеваний, особенностей менструальной и репродуктивной функций пациенток, следует, что у 95,5% из них имелись существенные факторы риска для возникновения воспалительных осложнений, образования спаек в послеоперационном периоде, а, следовательно, и минимизации эффекта от хирургической коррекции трубно-перитонеального бесплодия (ТПБ).
По степени выраженности спаечного процесса пациентки во всех группах распределились примерно одинаково. Спаечный процесс 1 степени составил по группам от 18,6% до 20%; 2 степени - от 30,4% до 36,4%; 3 степени - от 36,3 до 34,5% и 4 степени - от 14,7 до 9,1% (по .1. Ни1ка). Интраоперационно патология маточных труб с нарушением их проходимости была отмечена у 76 женщин (74,5%) основной группы и 39 (70,9%) пациенток контрольной группы; при этом двусторонний характер поражения наблюдался у 26,5% женщин основной группы и 25,5% пациенток группы контроля.
Объем оперативного вмешательства зависел от характера выявленной патологии. Во время операции производили сальпингоовариолизис, фимбриолизис, оментолизис, энтеролиз, сальпингонеостомию, цистэктомию, иссечение и коагуляцию очагов эндометриоза, резекцию или каутеризацию яичников, консервативную миомэктомию. Один вид хирургического воздействия был применён лишь у 11,8% женщин основной и 12,7% - контрольной групп; два вида - у 59,8% и 69,1% больных; объём оперативного вмешательства включал коррекцию трёх и более разновидностей патологии органов малого таза -у 28,4% пациенток основной группы и у 18,2% женщин группы контроля, что может свидетельствовать о наличии в послеоперационном периоде значительных дефектов брюшинного покрова и достаточно обширной раневой поверхности у большинства женщин.
Пролонгированная цитокинотерапия пациенткам основной группы проводилась в три этапа: интраоперационно, на 1 и 2 сутки через модифицированный микроирригатор, на 3 сутки - трансцервикально во время гидросонографии; через 1 месяц назначался повторный курс ЛЦТ препаратом Суперлимф в виде суппозиториев.
Анализ полученных результатов выявил высокую клиническую эффективность топического применения препарата Суперлимф в комплексном лечении женщин со спаечным процессом органов малого таза и трубно - перитонеальным бесплодием. Так, сравнительная балльная оценка клинических, инструментальных и лабораторных данных, проведенная через 6-12 часов, 1, 2 и 3 суток после операции показала, что выраженность их в группе больных, получавших ЛЦТ, снизилась с 14,5±0,5 до 3,5±0,5 баллов, а в контрольной группе - с 14,0±0,5 до 7,5±0,5 баллов (рис. 1).
6-12 часов 1 сутки 2 сутки 3 сутки
♦ основная группа —■— контрольная группа
Рис. 1. Динамика оценки эффективности лечения в раннем послеоперационном периоде; р<0,05.
Следует отметить, что высокая эффективность лечения на 2-3 сутки после операции была установлена у всех пациенток первой группы и только у 25,5% женщин второй группы. При этом отсутствие эффекта от проводимой терапии на 3 сутки после операции в отмечено у 18,2% пациенток контрольной группы. Применение оптимизированной схемы лечения с включением пролонгированной локальной иммунокоррекции позволило на 3-4 дня сократить сроки пребывания больных основной группы в стационаре.
У 32 пациенток основной и 24 пациенток контрольной группы (31,4% и 43,6% соответственно) через 15-24 месяца после первой операции была произведена повторная лапароскопия по следующим показаниям: киста яичника, апоплексия яичника, трубная беременность, синдром тазовых болей, серозоцеле, хирургическая санация органов малого таза перед экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО), трубно-перитонеальное бесплодие и рецидив спаечного процесса органов малого таза (при отказе пациентки от ЭКО). При повторном лапароскопическом исследовании более чем в 50% случаев у пациенток диагностировали спаечный процесс. Однако в основной группе выраженность его не превышала 1-2 степень, а в контрольной группе была преимущественно 3-4 степени.
Интраоперационная балльная оценка состояния органов малого таза при повторной лапароскопии проводилась по разработанной шкале (табл.1). При этом отмечено значительно более выраженное снижение количества баллов в основной группе с 15,0±0,5 до 7,0 ± 0,5 против 4
14,0±0,5 до 12,0±0,5 в группе контроля (рис.2). '
На основании сравнительной интраоперационной оценки состояния органов малого таза при первой и повторной операциях, а так же /
результатов лечения нами были выделены следующие критерии прогноза восстановления фертильности: прогноз благоприятный - 2-7 баллов, возможно полное восстановление анатомического положения и функций органов малого таза; прогноз умеренный - 8-14 баллов, восстановление
возможно при сочетании хирургической коррекции спаечного процесса с интенсивной комплексной восстановительной терапией; 15-20 баллов -прогноз сомнительный; свыше 20 баллов - прогноз неблагоприятный, вероятность восстановления фертильности практически отсутствует.
основная группа контрольная группа
I ■ первая операция □ повторная операция '
Рис. 2. Динамика оценки эффективности лечения по результатам повторной лапароскопии.
Диспансерное наблюдение за больными в течение 6-24 мес. показало, что наступление маточной беременности в сроки до двух лет наблюдалось у 40,2% женщин, получавших оптимизированную схему лечения, и у 21,8% пациенток, которым проводилась только традиционная терапия (44 и 16 пациенток соответственно). Наступление эктопической беременности отмечалось в 2,9% случаев у пациенток основной и в 7,2% -контрольной групп. Рецидив спаечного процесса в отдалённом периоде (более 1 года) имел место у 33,3 % пациенток основной и у 70,9% -контрольной групп (34 и 39 больных, соответственно). Результаты реконструктивно-восстановительных операций на маточных трубах (76 в основной и 39 в контрольной группе) так же различны: рецидив обструкции имел место у 32 пациенток основной группы (42% всех операций на маточных трубах) и у 28 женщин контрольной группы (71,8% операций на трубах). Сохраненная проходимость маточных труб без наступления беременности (в течение 1,5-2 лет наблюдения) регистрировалась в 32,9% случаев в основной и лишь в 15,4% - в контрольной группе.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали высокую клиническую эффективность пролонгированной топической иммунокоррекции препаратом Суперлимф у женщин с трубно -перитонеальным бесплодием спаечного генеза, приводящую к сохранению проходимости маточных труб, восстановленной во время оперативного вмешательства, сокращению сроков лечения и частоты рецидивов.
Характеристика иммунологических показателей и их оценка в эффективности локальной иммунокоррекции
По современным представлениям, спаечные процессы органов малого таза, осложненные трубно-перитонеальным бесплодием, сопровождаются развитием иммунной дисфункции (Жданов A.B., Габуния Т.Г., Назаренко Т.А., Сухих Г.Т., 2002; Снимщикова И.А., 2004, 2005, Ying С. Cheong, 2003). Однако закономерности регуляции иммунной системы в процессе формирования спаек остаются практически не изученными. Учитывая это, нами исследована динамика показателей системного и локального иммунного статуса женщин с трубно-перитонеальным бесплодием спаечного генеза на фоне эндохирургической коррекции и пролонгированной локальной цитокинотерапии.
При исследовании показателей иммунитета до начала лечения у 90% женщин были выявлены нарушения, наиболее выраженные в цитокиновом статусе, что, вероятно, обусловлено участием цитокинов в процессах избыточного адгезиогенеза. Так, изучение концентраций цитокинов в перитонеальной жидкости и сыворотке крови показало, что у больных со спаечным процессом органов малого таза и ТПБ, по сравнению с группой здоровых пациенток, наблюдается незначительное повышение уровня ИЛ-lß и ФНО-а; ИЛ-8 ни в одном из случаев (как у больных, так и у здоровых женщин) в сыворотке крови не определялся и уровень его был повышен только в ПЖ (рис. 3-4). В то же время не было зарегистрировано статистически значимого усиления продукции ИЛ-6, характерного для воспалительных процессов.
I |Е)ИЛ-1Р ИИЛ-6 РИЛ-8 ИФНОа I 1
Рис. 3. Динамика уровня цитокинов сыворотки крови у больных со спаечным процессом органов малого таза
Примечание: здесь и на рисунках 5-6, 1-показатели здоровых доноров; 2-показатели больных контрольной группы до лечения; 3-показатели больных контрольной группы после лечения; 4-показатели больных II группы до лечения; 5- показатели больных И группы после лечения. (р<0,01)
10ИЛ-10 ИИЛ-6 аиЛ-8 ИФНОа I
Рис. 4. Динамика уровня цитокинов перитонеальной жидкости у больных со спаечным процессом органов малого таза
Следует отметить, что при анализе индивидуальных данных «нулевые» значения ИЛ-8 в ПЖ встречались у 45% обследованных больных, ИЛ-1Р - у 15%, ФНО-а - у 10% и ИЛ-6 - у 12%, соответственно. Снижение концентрации двух и более цитокинов, как правило, ИЛ-6 и ИЛ-8, было выявлено у 17% пациенток. Кроме того, у всех женщин с избыточным адгезиогенезом в сыворотке крови и в ПЖ регистрировалось значительное повышение уровня плейотропного медиатора роста и пролиферации клеток ТФР-Р1 (рис.5). Усиление синтеза ТФР-Р и провоспалительных цитокинов может свидетельствовать о тесной взаимосвязи между индукцией воспаления и активацией роста соединительной ткани при спаечном процессе. Выявленное при этом у части больных снижение концентраций провоспалительных цитокинов, вероятно, обусловлено ингибирующим действием ТФР-р на их продукцию. Следует отметить, что у 95% больных отмечена прямая зависимость между выраженностью спаечного процесса и повышением уровня ТФР-Р 1.
35000 30000 25000 | 20000 1 15000 10000 5000
I сыворотка крови □ перитонеальнаяжидкость
Рис. 5. Уровень ТФРр1в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у здоровых лиц и больных со спаечным процессом органов малого таза.
После курса традиционной терапии уровни исследуемых цитокинов достоверно изменялись (в зависимости от исходного содержания), однако, значений нормы в ПЖ не достигали. Вместе с тем, у всех больных основной группы после курса пролонгированной ЛЦТ наблюдалось улучшение показателей локального и системного цитокинового статуса с нормализацией последних у 45% женщин.
После курса реабилитационной терапии препаратом Суперлимф в виде суппозиториев, спустя 1 месяц после операции, у всех пациенток отмечалась нормализация концентраций цитокинов в сыворотке крови. При этом у больных контрольной группы нормальные значения цитокинов регистрировались в 70% случаев. Изучение цитокинового статуса ПЖ в отдаленном периоде наблюдения (через 15-24 месяца) у женщин с рецидивом спаечного процесса (у 34 пациенток основной и 39 -контрольной групп) позволило выявить повышение концентраций ИЛ-1Р (до 85,5±10,5 пкг/мл) и ТФРР, (до 4870±25,5 пкг/мл) у всех пациенток контрольной и только у 3 женщин основной группы, что свидетельствует о необходимости назначения повторного противорецидивного лечения для нормализации клинико - иммунологических показателей.
Как известно, цитокины являются универсальными регуляторами функциональной активности фагоцитов, в первую очередь, в очаге повреждения тканей (Ковальчук JI.B., 2004; Thomson A.W., 1995). Исследование цитограмм ПЖ, взятой интраоперационно, а также в динамике лечения (на 1, 2, 3 сутки) показало, что изменения клеточного состава ПЖ в послеоперационном периоде имели определенную закономерность. Так, в первые сутки после операции у всех больных в ПЖ преобладал нейтрофильный цитоз, более выраженный у пациенток контрольной группы (рис.4). У здоровых женщин количество макрофагов в перитонеальной жидкости варьировало от 60 до 72% (в среднем 61 ±3,2%), нейтрофилов - от 20 до 30% (в среднем 25,5±2,4%). На 2-3 сутки в цитограммах ПЖ наблюдалась смена клеточных популяций: снижение числа нейтрофилов, повышение - макрофагов и лимфоцитов. При этом положительная клиническая динамика на фоне топической иммунокоррекции препаратом Суперлимф сочеталась с более быстрым восстановлением указанных показателей (рис.6). При этом следует отметить снижение на фоне лечения исходно повышенных показателей функциональной активности перитонеальных макрофагов: продукции миелопероксидазы с 96,3+4,5% до 82,5±2,5% у женщин основной группы и до 87,5±1,5% - контрольной группы (уровень миелопероксидазы у здоровых женщин составлял 83,1±3,5%); спонтанного и зимозан-индуцированного НСТ-теста с 47,5±2,5% и 75,5±1,5% до 26,75±2,5% и 56,5±1,5% - в основной и до 39,5±1,5% и 65,5±0,5% - в контрольной группе (р<0,01); у здоровых женщин показатель спонтанного НСТ-теста
варьировал от 19 до 28%, стимулированного - от 40 до 55%. Однако у 10% больных отмечалось снижение стимулированного НСТ-теста, при сохранении его высокого спонтанного уровня, что, вероятно, обусловлено гиперактивацией клеток послеоперационного воспалительного очага и истощением резерва их бактерицидной активности. Нормализация указанных показателей имела место только у женщин, получавших оптимизированное лечение с включением ЛЦТ.
' НШ мф контрольная группа г
1 мф основная группа
^—*нф контрольная группа
нф основная группа__
Рис. 6 Динамика показателей макрофагов и нейтрофилов в перитонеальной жидкости на фоне лечения
Примечание: 1 - интраоперационные показатели; 2 - динамика показателей на 1 сутки; 3 - динамика показателей на 2 сутки; 4 - динамика показателей на 3 сутки; р<0,01.
Учитывая, что топическое применение препаратов цитокинов сопровождается восстановлением иммунологической реактивности не только на локальном, но и системном уровне (Мешкова Р.Я., 1999; Снимщикова И.А., 2003), мы исследовали динамику показателей клеточного и гуморального иммунитета на фоне различных методов лечения. Установлено, что у всех больных обнаруживалось достоверное уменьшение числа CD4, CD8 - позитивных клеток, а также изменение экспрессии ими индуцибельных маркеров: снижение - CD25 и HLA-DR, повышение - CD95. На фоне лечения полная нормализация числа CD4+, CD8+, CD19+ лимфоцитов наблюдалась у 80% больных второй и только у 40% - первой групп. Это сочеталось с усилением экспрессии CD25, HLA-DR маркеров и снижением до нормы количества CD95+ клеток у 85% и 50% женщин, соответственно. Достоверная положительная динамика после пролонгированной ЛЦТ отмечалась также в отношении исходно сниженного (на 10-15%) числа В-лимфоцитов (CD 19+ клеток). При этом не было выявлено изменений концентраций IgG, IgM, IgA, slgA как в сыворотке крови, так и в ПЖ пациенток обеих групп.
Таким образом, полученные данные показали выраженное положительное влияние пролонгированной локальной цитокинотерапии на восстановление иммунологической реактивности женщин с
бесплодием спаечного генеза, приводящее к значительному улучшению, а в ряде случаев к нормализации показателей системного и локального иммунитета.
Анализ результатов проведенных исследований позволяет сделать заключение о высокой эффективности сочетанного использования эндохирургической коррекции и пролонгированной локальной цитокинотерапии у пациенток со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием.
1. В Орловском регионе трубно-перитонеальноое бесплодие составляет 55% в общей структуре инфертильности, не имеет тенденции к снижению (прирост с 1998 по 2004 г.г. составил 27%) и всегда сопровождается спаечным процессом органов малого таза.
2. Избыточный адгезиогенез органов малого таза, осложненный трубно-перитонеальным бесплодием, сочетается с выраженными изменениями показателей системного и локального иммунитета: уменьшением в периферической крови количества CD4, CD8, CD 19 лимфоцитов, нарушением экспрессии активационных маркеров (снижением CD25, HLA-DR; повышением - CD95), усилением функциональной активности перитонеальных макрофагов, дисбалансом продукции цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а, ТФР-|31).
3. Пролонгированная локальная цитокинотерапия с препаратом Суперлимф является эффективным способом профилактики и лечения спаечных процессов органов малого таза и трубно-перитонеального бесплодия, способствующим сокращению на 3-4 дня сроков стационарного лечения, предотвращению развития рецидивов.
4. Применение в комплексном лечении трубно-перитонеального бесплодия спаечного генеза пролонгированной локальной цитокинотерапии способствует у большинства больных восстановлению в периферической крови числа CD4+, CD8+, CD 19+ лимфоцитов, экспрессии ими активационных маркеров (CD25+, HLADR+, CD95+), нормализации в сыворотке крови и перитонеальной жидкости содержания цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а, ТФР-pl), a также количества и функциональной активности перитонеальных макрофагов.
5. Пролонгированная локальная цитокинотерапия способствует сохранению проходимости маточных труб, восстановленной во время эндохирургической коррекции у 58% женщин (по результатам гидросонографии и повторной лапароскопии через 15-24 месяца) и наступлению маточной беременности в сроки до 2 лет у 40,2% женщин.
1. Полученные данные по структуре женского бесплодия в Орловском регионе могут быть использованы в планировании, организации и проведении профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий в области.
2. У пациенток со спаечным процессом органов малого таза и трубно-перитонеальным бесплодием после выполнения основного этапа эндохирургической коррекции зону оперативного вмешательства рекомендуется обрабатывать раствором Суперлимфа в концентрации 0,1 мг на 20 мл 0,9% раствора хлорида натрия (5 мкг/мл); в течение последующих двух суток пролонгированную локальную цитокинотерапию следует проводить через модифицированный микроирригатор раствором, содержащим 0,1 мг Суперлимфа на 100 мл физиологического раствора (1 мкг/мл). На третьи сутки после операции целесообразно производить гидросонографию с трансцервикальным введением 0,1мг Суперлимфа на 20 мл 0,9% раствора NaCl (5мкг/мл) как завершающий сеанс локальной цитокинотерапии на фоне традиционного лечения.
3. Для сохранения пролонгированного эффекта локальной цитокинотерапии курс лечения рекомендуется повторить спустя 1 месяц после лапароскопии, используя суппозитории Суперлимфа (25 мкг) в течение 10 дней в составе комплекса реабилитационно-восстановительных мероприятий.
4. В лечении больных трубно-перитонеальным бесплодием целесообразно использовать разработанную шкалу балльной оценки степени тяжести спаечного процесса органов малого таза и прогноза восстановления фертильности.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Внедрение и использование лапароскопии в диагностике и лечении гинекологических больных по материалам 1 гинекологического отделения Орловского Областного родильного дома за 1993 - 1996гг. / соавт. Шустова O.JL, Толмачёв A.A., Антохина О.Ф. // Сб. науч. тр. «Актуальные вопросы научно-практической медицины» - Курск: КГМУ, 1997.- с.39.
2. Активность цитокинов в перитонеальной жидкости при спаечных процессах органов малого таза / соавт. Пальчик Е.А., Снимщикова И.А., Шустова O.J1., Анненкова Т.В. // Материалы 5 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2003г., с.413.
3. Локальная цитокинотерапия и гидросонография в послеоперационном ведении больных трубно-перитонеальным бесплодием /соавт. Снимщикова И. А., Пахомов И.В. и др.// Материалы 5 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2003, с.418.
4. Применение локальной цитокинотерапии в акушерско-гинекологической практике / соавт. Снимщикова И.А., Шустова О.Л. // Второй всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии, журнал «Аллергология и иммунология», 2004г., том 5, №1, с. 136.
5. Профилактика спаечных процессов органов малого таза сочетанным применением топической цитокинотерапии и квантотерапии / соавт. Снимщикова И.А., Пальчик Е.А. // статья, сб. науч. тр. ОГУ. Учёные записки, том 2. Здравоохранение. Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии. Орёл, ОГУ, 2004г., с.29-33.
6. Оптимизация периоперационного ведения больных со спаечными процессами органов малого таза / соавт. Снимщикова И.А., Пальчик Е.А. // Материалы 6 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2004г., с.437.
7. Локальная иммунокоррекция в сочетании с квантотерапией в профилактике гнойно-септических осложнений / соавт. Снимщикова И. А., Пальчик Е.А., Шустова О.Л. и др.// Материалы 6 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2004г., с. 153.
8. Локальная цитокинотерапия в лечении больных трубно-перитонеальным бесплодием / соавт. Снимщикова И.А.// Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний, под ред. академика РАМН, проф. В.И. Кулакова, академика РАМН, проф. Л.В. Адамян, Москва, 2004г., с. 171.
9. Использование локальной цитокинотерапии в лечении больных со спаечными процессами органов малого таза / соавт. Снимщикова И.А., Шустова О.Л. и др. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний, под ред. академика РАМН, проф. В.И. Кулакова, академика РАМН, проф. Л.В. Адамян, Москва, 2004г., с.256.
10. Комплексное лечение женского бесплодия и спаечных процессов органов малого таза с использованием эндохирургии, цитокинотерапии, квантотерапии // Материалы Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребёнка, 2004», Москва, 2004г.
11. Профилактика образования спаек в оперативной гинекологии/ соавт. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Ререкин И.А., Анцупова B.C., Шманева И.А. // Аллергология и иммунология, том 6, №2, Москва, 2005г., с. 189.
12. Влияние иммунорегуляторных пептидов на процессы репаративной регенерации после операций на органах малого таза / соавт. Снимщикова И.А. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний, под ред. академика РАМН, проф. В.И. Кулакова, академика РАМН, проф. Л.В. Адамян, Москва, 2005г., с.370.
13. Современные подходы к профилактике спаечных процессов органов малого таза / соавт. Снимщикова И.А., Анцупова B.C., Ререкин И.А., Колчева О.В. // Russian Journal of Immunology, volume 9, supplement 2,
2005, материалы Первой Всероссийской конференции «Иммунология репродукции», с.210.
14. Возможности ранней иммунореабилитации для профилактики спайкообразования в оперативной гинекологии / соавт. Снимщикова И.А. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний, под ред. академика РАМН, проф. В.И. Кулакова, академика РАМН, проф. JI.B. Адамян, Москва, 2005г., с.372.
15. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению спаечного процесса / соавт. Снимщикова И.А., Анцупова B.C., Ререкин И.А. // Материалы I Всероссийской конференции патологоанатомов, Орел - 2005,- с. 52.
16. Трубно-перитонеальное бесплодие: возможности хирургического лечения / соавт. Медведева Е.Н., Анненкова Т.В.// Материалы 7 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2005г., с.447.
17. Новые технологии в лечении трубно-перитонеального бесплодия спаечного генеза / соавт. Снимщикова И.А., Анцупова B.C., Медведев А.И., Ререкин И.А., Шманёва И.А.// Materials of international scientifical -practical conference «The science: theory and practice», July, 20* - August, 5th, 2005, Vol.13, Medicine, Publishing House «Education and Science», Prague; Nauka i osvita, Dnepropetrovsk, Rusnauchkniga, Belgorod, 2005.
ПЕХОТО Ольга Кимовна
ОПТИМИЗАЦИЯ ПЕРИОПЕРАЦИОННОГО ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ СО СПАЕЧНЫМ ПЮЦЕССОМ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА И ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 17.11 2005 Бумага офсетная №1 Печать офсетная Объем 1 пл Тираж 100 экз Заказ №7105 Отпечатано в ОАО «Типография «Труд», 302000, г Орел.ул Ленина, 1.