. Микробиота кишечника и метаболический синдром
Микробиота кишечника и метаболический синдром

Микробиота кишечника и метаболический синдром

В поддержании метаболического гомеостаза и развитии ожирения важную роль играет:

  • иммунная система,
  • обмен веществ,
  • микробиота кишечника.

Кишечная микробиота, взаимодействуя с рецепторами врожденного иммунитета, участвует в запуске острого воспалительного процесса, развитии ожирения и метаболического синдрома.

  • Воспалительные нарушения приводят к активации путей сигнальной трансдукции, выделению воспалительных цитокинов и хемокинов, а также клеточной миграции.
  • Увеличение инфильтрации жировой ткани макрофагами ведет к эктопическому накоплению липидов и инсулинорезистентности.

По всему миру увеличивается обеспокоенность проблемой ожирения, являющейся причиной высокой смертности и заболеваемости людей. Известно, что в развитии ожирения могу принимать участие хронический стресс и кишечная микробиота.

Роль кишечной микробиоты в ожирении

  • В кишечном тракте находятся более 7×10 13 микробных клеток, но их структура может меняться в течение жизни человека вместе с изменением экспрессии генов.
  • В зависимости от изменений генетической экспрессии при ожирении, в состав кишечной микробиоты людей и животных входят различные типы, виды и штаммы микроорганизмов.

Пробиотики, представленные штаммами Lactobacillus and Bifidobacterium, находящиеся в достаточном количестве, могут рассматриваться в качестве нового способа снижения веса.

  • Так, после лечения Lactobacillus снижалось накопление липидов и провоспалительных цитокинов в жировой ткани.
    • У людей, страдающих сахарным диабетом, так и без него пероральный прием Lactobacillus (L. acidophilus) не повлиял на системный воспалительный ответ.
      • Возможно, это было обусловлено различиями в штаммах Lactobacillus или разными экспериментальными моделями.

      Кишечная микробиота может регулировать многие метаболические процессы, включая биотрансформацию желчных кислот. Желчные кислоты могут оказывать:

      • непосредственный противомикробный эффект,
      • эффект, индуцированный противомикробными пептидами посредством фарнезоид х-рецептора (FXR, farnesoid X receptor).

      Снижение уровня желчных кислот приводит к чрезмерному развитию кишечной микрофлоры и дальнейшему воспалению.

      • Некоторые представители бактерий Alistipes, Bilophila и Bacteroides толерантны к желчным кислотам и способны к подавлению других симбиотических микроорганизмов.
      • Кроме того, желчные кислоты могут контролировать гомеостаз глюкозы и ожирение. Известно, что отсутствие ядерного рецептора FXR приводит к снижению массы жировой ткани.

      Функции кишечной микрофлоры:

      • модулирование иммунной толерантности,
      • регуляция развития иммунной системы, в том числе
        • развитие лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником,

        Энтероциты, бокаловидые и эндокринные клетки посредством толл-подобных рецепторов (TLR) являются посредниками между организмом человека и его собственной кишечной микрофлорой.

        • После стимуляции TLR выделяются провоспалительные молекулы, которые могут быть причиной развития воспаления жировой ткани и ожирения.

        Гомеостаз в кишечнике связан с другими рецепторами врожденной иммунной системы, например, NOD-подобный рецептор (nucleotide-binding oligomerization domain (NOD). Это семейство цитозольных рецепторов включает NOD1/2 и NLRPs (pyrin-domain-containingproteins).

        • После активации NLRP формируются сигнальные комплексы — инфламмасомы, которые образуют активные формы воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18.
        • Инфламмасомы представлены различными подтипами: NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRC4, AIM Так, инфламмасома NLRC4 участвует в мукозальной защите от инфекций, а NLRP6 и NLRP3 связаны с поддержанием гомеостаза кишечной микробиоты.

        Взаимосвязь ожирения и воспаления

        Воспаление — это физиологический процесс, который находится под жестким контролем со стороны:

        • иммунной,
        • нервной,
        • эндокринной систем.

        Нарушение регуляции иммунного ответа приводит к чрезмерной реакции и развитию ряда хронических заболеваний:

        • артериальной гипертензии,
        • болезни Альцгеймера,
        • ожирения.

        Существует 5 классических признаков острого воспалительного процесса:

        • покраснение,
        • жар,
        • отек,
        • боль,
        • нарушение функции.

        Эти видимые проявления являются результатом:

        • сосудистых (например, сосудистая проницаемость) изменений;
        • клеточных (например, миграция лейкоцитов) изменений в процессе воспаления.

        Воспалительная реакция при ожирении имеет свои особенности, иммунный ответ снижается как со стороны врожденного, так и приобретенного иммунитета.

        • При ожирении наблюдается воспаление жировой ткани и местная инфильтрация различными клетками:
          • моноцитами
          • макрофагами

          Так, высокий уровень моноцитов находится в прямо пропорциональной зависимости от величины подкожно-жировой клетчатки, а также жировой массы тела.

          • Моноциты, попадая в ткани, дифференцируются в макрофаги.
            • Первый тип макрофагов (М1 фенотип) выступают в качестве провоспалительных, экспрессирующих индуцибельнуюсинтазу оксида азота и провоспалительные цитокины (IL- 6 и TNF-α).
            • Второй тип (М2фенотип) экпрессирует аргиназу(Arg1) и противовоспалительный цитокин IL-10.
            • Естественный лиганд для этих рецепторов, хемокин CCL2, хорошо известный как MCP-1, играет важную роль в инфильтрации макрофагами жировой ткани.
            • Кроме того, в этом процессе задействованы хемокины CXCL12 и CXCL14.
            • Также в миграции макрофагов участвуют хемокин CCL5 (известный как RANTES) и его рецептор CCR
            • Sárvári с соавт. обнаружили, что в пробирке в результате поглощения макрофагами части адипоцитов произошла активация NF-κB и секреция IL- 6.
            • Kraakman с соавт. описали макрофагальную инфильтрацию жировой ткани в результате индукции IL-6.
            • системы комплимента,
            • фагоцитоза,
            • синтеза цитокинов.

            У тучных молодых людей наблюдается высокое процентное содержание нейтрофилов.

            • Некоторые виды лимфоцитов, взаимодействуя с окружающими их клетками в жировой ткани, приводят к усилению или, наоборот, уменьшению воспалительного ответа.
            • Взаимодействие макрофагов и СД4+ Т-лимфоцитов через MHC второго класса обусловливает:
              • воспаление жировой ткани,
              • инсулинорезистентность, индуцированную ожирением.
              • Т-хелперы 1 (Th1),
              • Т-хелперы 2 (Th2),
              • Т-хелперы 17 (Th17),
              • T-регуляторы (Treg) .
              • снижению количества TNF-α,
              • экспрессии мРНК CCL-2,
              • накопления макрофагов в жировой ткани.

              TOLL-подобные рецепторы и ожирение

              Toll-подобные рецепторы (TLRs) являются главными компонентами врожденной иммунной системы.

              У животных известно 12 членов семейства toll-подобных рецепторов, но изучено функционирование только первых десяти.

              TLRs опосредуют распознавание патогенассоциированых молекулярных структур (PAMPs).

              • Для доступа к лигандам важное значение имеет локализация.
                • Большая часть TLRs локализуется на цитоплазматической мембране и способна распознавать поверхностные структуры микроорганизмов.
                • Рецепторы, локализованные в мембранах внутриклеточных органелл, распознают их молекулы ядерных структур.
                • РНК и ДНК вирусов,
                • β-глюкан грибов,
                • большое количество веществ, полученных в ходе жизнедеятельности микроорганизмов, например,
                  • пептидогликан,
                  • липопептиды,
                  • липополисахариды,
                  • липотейхоевые кислоты.
                  • Лигандом TLR4 является бактериальный липополисахарид (ЛПС),
                  • TLR2 — бактериальный пептидогликан и липопептид,
                  • TLR5 — флагеллин, белок, полученный из флагеллы бактерий,
                  • TLR3 — двухцепочечные молекулы РНК,
                  • TLR7 — малые интерферирующие молекулы РНК,
                  • Кроме сходных с TLR7 лигандов, TLR8 способен определить одноцепочечные молекулы РНК,
                  • TLR9 — неметилированные бактериальные ДНК.

                  Таким образом, все эти рецепторы способны к распознаванию структур большого количества микроорганизмов и последующей активации ядерного транскрипционного фактора (NF-kB), инициирующего синтез воспалительных медиаторов.

                  • Хотя большая часть TLR экспрессируется в гемопоэтических клетках, включая клетки иммунной системы, эти рецепторы также были обнаружены в мембранах адипоцитов.
                    • Именно поэтому было выдвинуто предположение об их взаимосвязи с врожденным иммунным ответом и обменом веществ.
                    • Известно, что насыщенные жирные кислоты ведут к активации TLR2, что также происходит под действием пептидогликана бактерий в кишечнике в условиях эндотоксемии.
                      • Отсутствие TLR2 приводит к снижению синтеза воспалительных медиаторов и инфильтрации белой жировой ткани макрофагами.
                      • Таким образом, снижение уровня TLR2 предотвращает развитие ожирения и воспаления.
                      • воспаления,
                      • ожирения,
                      • метаболических изменений.
                      • Кроме того, активация TLR5 приводит к фосфорилированию киназы ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase) и угнетению трансдукции инсулинового сигнала.

                      Как ожирение, так и метаболический синдром характеризуются воспалительными изменениями, опосредованными активацией сигнального пути TLR в результате деструкции жировой ткани.

                      • После активации каждый TLR соединяется с TIR (Toll/IL-1 рецептор) домен-содержащими адаптерными белками:
                        • MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88),
                        • TRIF (TIR-domaincontaining adapter-inducing interferon-β),
                        • TIRAP/MAL (Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein/ MyD88 adapter-like),
                        • TRAM (TRIF-related adaptor molecule).
                          • Однако, MyD88 также используется TLRs для активации NF-κB и MAPKs (mitogen-activated protein kinases) для индукции генов воспалительных цитокинов.

                          TLR4 и белки сигнальной системы: цели лечения ожирения и его осложнений

                          Синтез провоспалительных медиаторов у людей, страдающих ожирением, как правило, определяется при повышенной экспрессии TLR4 за счет стимуляции:

                          • молекулярными паттернами кишечной микробиоты (например, липополисахаридами),
                          • насыщенными жирными кислотами, высокий уровень которых часто наблюдается в крови у тучных людей.

                          Снижение экспрессии TLR4 (например, блокирование антителами) предотвращает развитие ожирения, воспаления жировой ткани и инсулинорезистентности.

                          Установлено, что при ожирении активация MyD88-зависимой сигнальной цепи TLR4 приводит к стимуляции нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, что в свою очередь обусловливает повышение экспрессии провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α.

                          В качестве регуляторов продукции цитокинов действуют:

                          • малая ГТФ-аза семейства Rab8a,
                          • каталитическая субъединица γ фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kγ),
                            • снижающие уровень провоспалительных цитокинов и повышающие уровень противовоспалительных посредством Akt/mTOR сигнального пути.

                            Ожирение приводит к повышению активности сигнального пути IKK-β–NF-κB в печени, являющегося первичным регулятором воспалительного ответа.

                            • Этот процесс связан с жировой инфильтрацией печени,
                              • при которой активируется IKK-β–NF-κB, обусловливающий синтез провоспалительных цитокинов и инсулинорезистентности.
                              • неацетилированные салицилаты, действуя на это звено патогенеза, могут стать новым решением в лечении больных сахарным диабетом.

                              К другим сигнальным белкам, связанным с ожирением и инсулинорезистентностью, относятся:

                              • c-Jun NH2-терминальной киназа,
                              • стресс-индуцированная MAPK.
                              • Han et al. доказали, что у мышей, которых отсутствовали гены JNK в макрофагах, при кормлении пищей с высоким содержанием жира сохранялась инсулиночувствительность, но развивалось ожирение.
                              • Однако при отсутствии генов JNK в негемопоэтических клетках наблюдалось:
                                • улучшение чувствительности к инсулину,
                                • снижение прибавки в весе, возможно, за счет увеличения скорости обмена веществ.
                                • количество макрофагов с M2 фенотипом,
                                • инфильтрацию жировой ткани макрофагам,
                                • уровень воспалительных цитокинов.

                                Среди этих цитокинов в развитии инсулинорезистентности участвует IL-6.

                                • Продукция IL-6 макрофагами в результате активации JNK стимулирует липолиз в белой жировой ткани, который, в свою очередь, приводит к увеличению продукции глюкозы печенью.
                                • Также недостаточность JNK в ЦНС, особенно в гипоталамо-гипофизарной оси, приводит к улучшению инулиночувствительности и снижению массы тела.

                                Из сигнальных белков, участвующих в развитии ожирения и воспаления, PI3K рассматривается как основная мишень для лечения ожирения.