ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России , г. Новосибирск, Красный пр., 52
удк 618.36-002.5:616-035.1 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ плаценты человека при туберкулезе легких Анна Валентиновна ЯКИМОВА 1, Вячеслав Алексеевич ШКУРУПИЙ 1,2, Игорь Олегович МАРИНКИН 1 1 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 2 ФГБУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2 С целью изучения особенностей морфогенеза плаценты у беременных, страдающих туберкулезом легких, с учетом характера патологического процесса и проводимого лечения, проведено патоморфологическое исследование 173 плацент, полученных при родах в третьем триместре беременности. Пациентки были разделены на 4 группы: 104 женщины, страдавшие туберкулезом легких и получавшие противотуберкулезную терапию во время беременности, 19 пациенток с туберкулезом легких, отказавшиеся от противотуберкулезной терапии, 30 женщин без туберкулеза, чья беременность осложнилась преэклампсией, и 20 здоровых беременных. Установлено, что адаптивные реакции плаценты при преэклампсии и туберкулезе были идентичными, но различались в плацентах пациенток, получавших и не получавших противотуберкулезное лечение. Компенсированную плацентарную недостаточность мы диагностировали во всех группах пациентов, но суб- и декомпенсированная имела место только при туберкулезе и при преэклампсии. При изучении объемной плотности аксиальных капилляров терминальных ворсин наименьшая плотность отмечена у пациенток с преэклампсией 29,4 ± 0,5 %, у больных туберкулезом она также была достоверно ниже, чем в контрольной группе: 29,69 ± 0,82 и 40,81 ± 1,03 % соответственно. Наиболее значительные патологические изменения (подавление ангиогенеза терминальных ворсин плаценты) мы выявили в плацентах женщин, не получавших противотуберкулезного лечения. В группе контроля отмечали высокую относительную плотность терминальных ворсин с сосудистыми мембранами (56,2 ± 0,8 %), в то время как в первой, второй и третьей группах данный показатель составил 22,1 ± 1,8, 23,5 ± 0,8 и 32,4 ± 1,0 % соответственно. Очевидно, туберкулез легких сдерживает формирование терминальных ворсин с сосудистыми мембранами, что может негативно влиять на трофику плода, а противотуберкулезная терапия не способна нивелировать это влияние. Реакции адаптации были более выражены в первой группе и имели клеточный механизм. Ключевые слова: туберкулез легких у беременных, плацентарная недостаточность, диссоциированное развитие, бессосудистые ворсины, тип адаптации, морфологические изменения плаценты, лечение туберкулеза у беременных. В развивающихся странах и в определенных областях индустриально развитых стран частота туберкулеза наиболее высока среди женщин и мужчин детородного возраста [1]. В Российской федерации максимальный уровень показателя заболеваемости туберкулезом отмечен в возрастной группе 25 34 года, т.е. среди молодых мужчин и женщин. В 2012 г. в РФ зарегистрировано 96 740 случаев туберкулеза, в среднем по стране 67,7 на 100 тысяч населения. Изучение особенностей туберкулеза при беременности, учитывая его распространенность среди населения детородного возраста, является актуальным. Целью исследования было изучение особенностей морфогенеза плаценты у беременных, страдающих туберкулезом легких, с учетом характера патологического процесса и проводимого лечения. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Исследовано 173 плаценты женщин с доношенной беременностью, в том числе 123 плаценты пациенток с активным туберкулезом (инфильтративная форма). Для проведения морфологического исследования последа, по критерию наличия Якимова А.В. д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, e-mail: yakimova@hotmil.com Шкурупий В.А. д.м.н., проф., академик РАМН, зав. кафедрой патологической анатомии, директор, e-mail: sck@soramn.ru Маринкин И.О. д.м.н., проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии, ректор, e-mail: rector@ngmu.ru 34 БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 34, 2, 2014
или отсутствия туберкулостатической терапии во время беременности, были выделены следующие группы: 1-я группа плаценты пациенток с туберкулезом дыхательной системы, получавших терапию туберкулостатическими препаратами во время беременности (n = 104), 2-я группа плаценты пациенток с туберкулезом дыхательной системы, отказавшихся от терапии туберкулостатическими препаратами во время беременности (n = 19). Наиболее частым осложнением беременности в обеих группах было сочетание артериальной гипертензии и протеинурии, обусловленных беременностью преэклампсия, по этой причине в качестве группы сравнения (3-я группа) были взяты плаценты пациенток с этими осложнениями (n = 30). Второй группой сравнения (4-я группа) послужили плаценты 20 условно здоровых беременных женщин (без признаков преэклампсии, острых воспалительных процессов). У всех обследованных беременных возраст не превышал 27 лет: в первой группе беременных он составил 23,4 ± 1,1 года, во второй 26,02 ± 0,6 года, в группах сравнения 25,6 ± 0,3 и 23,2 ± 0,3 года соответственно. У большинства женщин туберкулез был диагностирован до беременности (60,42 %). Исследование выполнено с информированного согласия испытуемых, в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000 г.) и одобрено этическим комитетом ФГБУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН. Для морфологического исследования материал фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина с последующей заливкой в парафин. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином с последующим проведением обзорной световой микроскопии и морфометрическим исследованием. Подсчитывали объемную плотность (Vv) терминальных ворсин в плаценте женщин, объемную плотность трофобласта, соединительной ткани, сосудов терминальных ворсин, а также объемную плотность подтрофобластических, аксиальных, парацентральных капилляров, синцитиокапиллярных мембран терминальных ворсин, симпластических узелков, межворсинчатого пространства и межворсинчатого материнского фибриноида. Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (m), и представляли в виде M ± m. Достоверность различий между средними величинами измеряемых параметров определяли с помощью критерия Стъюдента, для качественных параметров применяли точный критерий Фишера. Статистически значимыми принимали различия при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Беременность закончилась родами в сроке 37,1 ± 0,6 недели в группе больных туберкулезом, не получавших противотуберкулезную терапию, и 38 ± 0,6 недели в группе женщин, получавших такую терапию во время беременности, по этому показателю группы достоверно не отличались от группы пациенток с преэклампсией, где роды произошли в сроке 38,1 ± 1,0 недели. Примечательно, что с группой здоровых беременных, роды у которых произошли в сроке 39,9 ± 0,8 недели, имелись достоверные различия, что подтвердило ранее полученные нами данные [6, 7]. Таким образом, проведенные наблюдения свидетельствуют о том, что у беременных, страдающих туберкулезом, роды происходят достоверно раньше, чем у здоровых беременных в среднем на 2 недели. Масса последа у леченных больных туберкулезом (487,0 ± 6,0 г) была статистически значимо меньше, чем у здоровых женщин (518,1 ± 5,4 г, p = 0,0005), при этом у пациенток, не получавших туберкулостатическую терапию (442,0 ± 4,6 г), она была также достоверно меньше, чем в третьей группе (495,1 ± 5,1 г, p = 0,0005). Это согласуется с нашими более ранними результатами о выраженном отрицательном влиянии туберкулеза легких на развитие плаценты в отсутствие антибактериальной терапии [5, 7]. При морфологическом исследовании последа признаки хронической плацентарной недостаточности выявлены у всех пациенток 1, 2 и 3 групп. Характерной особенностью для группы родильниц, страдавших туберкулезом, было наличие патологической незрелости плаценты в варианте промежуточных дифференцированных ворсин, такой вариант был диагностирован в каждом пятом случае, что достоверно не отличалось от результатов исследования последа в группе с преэклампсией. В контрольной группе такой вариант не встречался. Также в большинстве случаев диагностирован вариант диссоциированного развития котиледонов, что также характерно и для последов от пациенток с преэклампсией. В контрольной группе вариант диссоциированного развития котелидонов встречается лишь в 40 % случаев. Зрелый тип плаценты диагностирован у больных туберкулезом значительно реже, чем у здоровых беременных (р < 0,0005), а у родильниц с преэклампсией не наблюдался ни в одном случае. Подробно результаты гистологического исследования последов приведены в табл. 1. Во второй группе хроническая плацентарная недостаточность носила компенсированный БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 34, 2, 2014 35
Таблица 1 Структура хронической плацентарной недостаточности в варианте патологической незрелости ворсин у беременных женщин, больных туберкулезом легких Группа Вариант промежуточных дифферецированных ворсин, n (%) Вариант промежуточных недифференцированных ворсин, n (%) Вариант диссоциированного развития котиледонов, n (%) Зрелый тип плаценты, n (%) 1 группа 21 (20,2)* 0 75 (72)* 9 (8,6)* 2 группа 5 (26,3)* 1 (5,3)* 12 (65,2)* 1 (5,3)* 3 группа 6 (20) 1 (3,3) 23 (77,5) 0 4 группа 0 0 8 (40) 12 (60) Примечание. Здесь и в табл. 2 * отличие от величины соответствующего показателя группы 4 статистически значимо при р = 0,0005. характер почти в половине случаев (около 48 % наблюдений), в первой в 2/3 случаев. В обеих указанных группах преобладал клеточный механизм [5] адаптации: в первой группе в 68 %, во второй в 78,3 % случаев; наиболее редко отмечался сосудистый тип адаптации (соответственно у 12 и 8,7 % обследованных). В третьей группе компенсированный характер плацентарной недостаточности был диагностирован в 60 % наблюдений, субкомпенсированный в 35 %. Более чем в половине случаев компенсация осуществлялась за счет клеточного механизма адаптации, в 40 % смешанного, сосудистый тип, так же как и в первых двух группах, был редок (7,5 %). В контрольной группе морфологические признаки плацентарной недостаточности диагностированы в 80 % случаев, однако компенсированный ее характер отмечался у 75 % беременных и только в одном (5 %) случае имела место субкомпенсированная хроническая плацентарная недостаточность. Клеточный тип адаптации не был характерен для плацент обследованных 4-й группы: в них адаптивные процессы были представлены гиперплазией терминальных ворсин, дилатацией и полнокровием капилляров терминальных ворсин, формированием синцитиокапиллярных мембран. Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что в исследованных группах преобладали разные механизмы адаптации, различия между 1, 2 и 4 группами были статистически значимыми (p = 0,005). Из приведенного наблюдения возможен вывод о подобии адаптационных механизмов в плаценте при синдроме системного воспалительного ответа, с признаками аутоимунного воспаления [6], который имеет место у больных туберкулезом беременных, и синдроме эндотелиальной дисфункции, характерном для преэклампсии. Наиболее значимые результаты получены при морфометрическом исследовании плацентарной ткани. Объемная плотность терминальных ворсин плацент больных туберкулезом легких (1 и 2 группы) была существенно меньше, чем плацент здоровых беременных (соответственно 56,0 ± 1,8, 52,01 ± 2,01 и 98,6 ± 1,6, %, р = 0,001), что свидетельствует о значительном влиянии воспалительного процесса экстрагенитальной локализации на морфогенез плаценты. У пациенток с туберкулезом также была снижена по сравнению со здоровыми женщинами объемная плотность цитотрофобласта (соответственно 23,4 ± 1,8, 21,1 ± 1,9 %, и 27,6 ± 0,8 %). Объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была наибольшей в группе пациенток, страдавших туберкулезом и не получавших соответствующей терапии (группа 2) (15 ± 1,2 %, для групп 2 4 р = 0,001) в первой группе этот показатель составил 7,2 ± 1,0 % (для групп 1 4 р = 0,025), в третьей 9,5 ± 0,5 %. Согласно данным литературы [4], нарушение ангиогенеза и увеличение объемной плотности бессосудистых ворсин плаценты характерно для инфекционного процесса любой этиологии: описано их высокое содержание при инфекционном поражении последа «немикобактериальной» этиологии 19,7 % в плацентах жизнеспособных плодов, что близко к полученным нами данным. Результаты настоящего исследования, однако, расходятся с данными литературы об объемной плотности бессосудистых терминальных ворсин у здоровых беременных: соответственно 4,7 ± 0,6 и 15,7 % [4]. Наименьшая объемная плотность аксиальных капилляров терминальных ворсин отмечена у пациенток с преэклампсией (29,4 ± 0,5 %), у больных туберкулезом, не получавших терапию туберкулостатическими препаратами (29,69 ± 0,82 %), она также была достоверно ниже, чем в контрольной группе (40,81 ± 1,03 %, р = 0,05). Таким образом, можно предполагать, с одной стороны, что назначение противотуберкулезных препаратов у 36 БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 34, 2, 2014
Таблица 2 Объемная плотность (Vv) капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M ± m) Группа Подтрофобластические Аксиальные Парацентральные 1-я группа 24,44 ± 1,2* 29,69 ± 0,82* 45,87 ± 1,06* 4-я группа 34,59 ± 1,02 40,81 ± 1,03 24,6 ± 0,86 больных туберкулезом беременных способствует нормальному ангиогенезу плаценты, а с другой что подавление ангиогенеза происходит не непосредственно возбудителем инфекционновоспалительного процесса или продуктами его жизнедеятельности, а является результатом развития системного воспалительного ответа, который имеет место и при преэклампсии [8]. Патологический ангиогенез выявлен и при определении объемной плотности парацентральных капилляров терминальных ворсин: в плацентах здоровых беременных она была на 20 % меньше, чем в плацентах больных туберкулезом. Объемная плотность подтрофобластических капилляров в контрольной группе была примерно на 10 % выше, чем в группах больных туберкулезом (р = 0,0005) (табл. 2). Объемная плотность терминальных ворсин с сосудистыми мембранами у пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп (соответственно 22,1 ± 1,8 23,5 ± 0,8 и 32,4 ± 1,0 %) была достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (56,2 ± 0,8 %, p = 0,001). Следовательно, туберкулез легких сдерживает их формирование, что может негативно влиять на трофику плода, а противотуберкулезная терапия, очевидно, не способна нивелировать это влияние. Как показано в некоторых работах, при туберкулезе макроскопически обнаруживают либо крупные очаги творожистого некроза, либо множественные милиарные очажки на поверхностях плаценты, в ворсинчатом хорионе и оболочках [2]. Как правило, инфицирование плаценты происходит гематогенным путем, реже из очага инфекции в эндометрии. В сосудах ворсин образуются тромбы или происходит облитерация просвета. При распространении инфекции из очагов в эндометрии аналогичные изменения могут обнаруживаться в оболочках плаценты [1, 4]. В результате наших исследований воспалительные изменения последа у пациенток, страдавших туберкулезом, обнаружены в 100 % случаев, однако очагов творожистого некроза в плаценте или оболочках не найдено. Эти изменения были представлены диффузным продуктивным воспалением (100 % наблюдений). Значимых различий между первой и второй группами выявлено не было. В третьей группе также были воспалительные изменения, преимущественно в виде париетального децидуита 38 % случаев, базальный децидуит диагностирован у 27 % пациенток, острый виллузит диагностировали в 35 % случаев, острый интервиллузит встречался у 25 % пациенток. В IV группе воспалительные изменения носили острый очаговый характер, локализовались в децидуальной оболочке (очаговый децидуит) и были диагностированы у каждой шестой пациентки. ЗАКЛЮЧЕНИЕ При туберкулезе легких механизмы возникновения плацентарной недостаточности неспецифичны и преимущественно заключаются в нарушении васкуляризации ворсин, при этом доказано положительное влияние противотуберкулезной терапии на развитие (в большей степени на ангиогенез) плаценты человека. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. СПб.: Грааль, 2002. 447 с. 2. Милованов А.П. Патология системы «мать плацента плод». Руководство для врачей. М., 1999. 448 с. 3. Проценко Е.В., Зимина С.И., Посисеева Л.В., Перетяко Л.П. Морфологическая и допплерометрическая характеристика спиральных артерий при хронической плацентарной недостаточности // Арх. патол. 2005. 67. (1). 21 25. 4. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений. Руководство для врачей. СПб.: Элби-СПб, 2002. 352 с. 5. Черданцева Л.А., Якимова А.В., Надеев А.П., Шкурупий В.А. Особенности структурной организации плаценты при туберкулезе легких // Арх. патол. 2009. 71. (2). 7 9. 6. Якимова А.В., Трунов А.Н., Шваюк А.П. и др. Особенности иммунно-воспалительных процессов и перинатальные исходы при туберкулезе легких у БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 34, 2, 2014 37