Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему: Особенности этиологии, патогенеза, клиники и диагностики ишемического инсульта у лиц молодого возраста
Оглавление диссертации Меркулова, Алла Владимировна :: 2005 :: Москва
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология ишемического инсульта
1.2. Этиология и факторы риска ишемического инсульта
1.3. Патогенетические механизмы развития ишемического инсульта и возможности диагностики
1.4. Клинические проявления ишемического инсульта в зависимости от поражения сосудистого бассейна
1.5. Современные методы диагностики ишемического инсульта
1.6. Терапия и профилактика ишемического инсульта
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования
Глава 3. Результаты собственного исследования
3.1. Данные обследования больных молодого возраста
3.1.1. Этиология заболевания и факторы риска
3.1.2. Клиническая характеристика обследованных больных
3.1.3. Результаты лабораторного обследования
3.1.4. Результаты нейровизуализационного исследования
3.2. Данные обследования больных пожилого возраста
3.2.1. Этиология заболевания и факторы риска. Сопоставление с данными обследования группы больных молодого возраста
3.2.2. Клиническая характеристика ишемического инсульта у больных старшего возраста. Сравнение с клиникой заболевания молодых больных
3.2.3. Сопоставление лабораторных данных больных молодого и пожилого возраста
3.2.4. Сравнение нейровизуализационных методов обследования больных молодого и пожилого возраста
Глава 4. Данные генетического обследования
4.1. Математическая обработка данных генетического исследования
4.2. Сопоставительная оценка данных лабораторно-генетического обследования результатов нейровизуализадионного обследования
Глава 5. Характеристика больных молодого возраста с повторным ишемическим инсультом
5.1. Этиология и факторы риска повторного ишемического инсульта
5.2. Клиническая характеристика повторного ишемического инсульта у больных молодого возраста
5.3. Результаты лабораторных методов методов обследования
5.4. Обоснование необходимости формирования групп диспансерного наблюдения для проведения профилактического лечения
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Меркулова, Алла Владимировна, автореферат
Последние годы в отечественной и зарубежной литературе все больше внимания уделяется цереброваскулярным заболеваниям, в связи с увеличением их распространенности, высокой инвалидизацией и смертностью пациентов (А.А.Скоромец, В.В.Ковальчук, 1998; Б.С.Виленский, 2002; Гусев, В.И.Скворцова, 2001; 3.А. Суслина, 2002). Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют, что острые ишемические нарушения Мозгового кровообращения продолжают доминировать в структуре сосудистых поражений головного мозга. Каждые 1,5 минуты в России развивается это тяжелое заболевание (Е.А.Пономарева, Е.А.Короткевич, Э.К.Сидоро-вич, Ю.Н. Рушкевич, 2003). В последние годы отмечается явная тенденция к увеличению числа больных среди лиц молодого возраста (А.С.Деев, И.В.За-харушкина, 1998), вместе с тем, к профессиональной деятельности возвращаются только около 15-17% больных трудоспособного возраста (А.Ю.Макаров, 1998) и до 80 % остаются до конца жизни в той или иной мере инвали-дизированы. Летальность, вследствие инсульта, составляет, по данным разных источников, в первый месяц заболевания до 35%, а в течение года после возникновения инсульта-48-50% (А.Б. Гехт, 1998; А.Э. Гайдашев, И.М. Цы-бин, 2000; Б.С. Виленский, 2002). Следовательно, изучение ишемического инсульта представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему.
В этиологической структуре ишемического инсульта ведущее место занимают гипертоническая болезнь, атеросклероз, заболевания сердца. У больных молодого возраста инсульт может быть обусловлен разнообразными и часто неясными причинами. В 40% случаев причину ишемического инсульта не удается выявить (Н.В.Верещагин и соавт. 1996, 1997; Б.С. Виленский 2002; А.С.Деев, И.В. Захарушкина 1998; Madonna P., et al.,2002). Таким образом, поиск этиологических причин ишемического инсульта у больных молодого возраста является актуальным.
В последние годы благодаря успехам молекулярной нейрогенетики расшифрованы нуклеотидные последовательности многих генов, выявлен их полиморфизм. Оказалось, что многие вариантные гены сопряжены со значительным повышением риска ряда заболеваний. Дискутируется вопрос о поиске наследственных факторов, предрасполагающих к развитию и неблагоприятному течению кардиального инфаркта, ишемии мозга (Л.И. Патрушев, 1998; Е.И.Шварц, 2002; Д.А. Затейщиков и соавт., 2002).
Перспективным представляется изучение у больных молодого возраста с ишемическим инсультом, так называемых, генов-кандитатов, кодирующих факторы свертывания крови, играющих большую роль в развитии коагуля-ционного гемостаза, и определение их роли в развитии тромбофилии. Таких исследований у больных молодого возраста с ОНМК в нашей стране, по данным доступных литературных источников, до настоящего времени не проводилось. Определена важная роль тромбоцитов в патогенезе гипертонической болезни: изменение их числа и функциональной активности сопровождается выделением вазоактивных медиаторов, провоцирующих локальный вазо-спазм и увеличивающих агрегацию тромбоцитов, что повышает риск тром-ботических осложнений. Повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов отмечено при воспалительных процессах, онкологических заболеваниях (А.С.Шитикова, 2000). В этой связи является важным определение внутрисосудистой активации тромбоцитов у больных в остром периоде ишемического инсульта, для определения их роли в патогенезе заболевания. Углубленные исследования молекулярной биологии расширили знания о биохимических процессах, происходящих в ишемизированном участке головного мозга, дали возможность сформулировать механизмы, ведущие к гибели нейронов-оксидантный стресс, иммунологический сдвиг, локальное воспаление, трофическая дисфункция, апоптоз. Определили понятие «терапевтического окна», расширили возможности вазоактивной, антиоксидантной и нейропротективной терапии (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2001; З.А.Суслина и соавт., 2001; М.М.Одинак, А.И.Вознюк, 2002).
Современные методы нейровизуализации: компьютерная томография (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная ангиография (МР-АГ), современные допплеровские методы исследования кровообращения получили широкое распространение в диагностике сосудистых заболеваний. Стало возможным выявление патологических изменений головного мозга ранее недоступных верификации. Появилась возможность обнаружения патологической извитости сосудов, стенозов, аномалий (Н.Н. Касьянова, А.Н. Масин; В.Я. Неретин и соавт., 2000). Допплерографическое исследование позволяет определить группы риска пациентов с дефицитом вазодилататорного резерва и коллатерального кровообращения (А.А. Ско-ромец и соавт., 2001). Однако нельзя достоверно сказать, являются ли выявленные изменения причиной возникших жалоб, дополнительным фактором риска развития заболевания или анатомической особенностью данного пациента. В этой связи является актуальным исследование сосудов, обеспечивающих мозговое кровообращение у больных с острым нарушением мозгового кровообращения и определение роли выявленных изменений в патогенезе ишемического инсульта.
Представляет определенный интерес сопоставительный анализ клини-ко-лабораторных и нейровизуализационных данных, определение полиморфизма генов-кандитатов при обследовании больных в остром периоде ишемического инсульта для определения роли выявленных изменений в этиопатогенезе. Актуальным является комплексное обследование больных с ишемическим инсультом, с дальнейшим определением их в группы наблюдения для диспансеризации и проведения превентивного лечения с целью профилактики повторных инсультов. Все это послужило основанием для проведения данной работы.
Изучить и сопоставить этиологию и факторы риска развития ишемического инсульта и клинику заболевания у лиц молодого и пожилого возраста. Оценить функциональную активность тромбоцитов в остром периоде ишемического инсульта. Установить роль тромбофильных генов в развитии ишемического инсульта у молодых больных. С целью ранней коррекции выявленных нарушений и проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение повторных ишемических инсультов, сформировать группу диспансерного наблюдения.
1. Изучить и сопоставить этиологические факторы ишемического инсульта у больных молодого и пожилого возраста.
2. Исследовать основные показатели гемостаза у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.
3. Провести оценку морфофункционального состояния тромбоцитов у лиц молодого возраста при ишемическом инсульте.
4. Выявить частоты распределений мутантных аллелей генов фибриногена, протромбина, метилентетрагидрофолат редуктазы, рецептора агрегации тромбоцитов Ilb/IIIa, ингибитора активатора плазминогена-1 типа, V фактора свертывания крови у больных молодого возраста с ишемическим инсультом.
5. Проанализировать взаимосвязь между клинико-лабораторными и нейровизуализационными изменениями и данными молекулярно-генетического обследования.
6. Сопоставить частоту встречаемости мутантных аллелей тромбофильных генов у больных с ишемическим инсультом и здоровых доноров крови, соответствующего пола и возраста.
7. Обосновать критерии формирования группы диспансерного наблюдения для больных молодого возраста, с целью проведения профилактических мероприятий.
Выявлены особенности этиопатогенеза, клиники, диагностики ишемического инсульта у больных молодого возраста.
Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование полиморфных маркеров тромбофильных генов: V фактора свертывания крови (FV), протромбина (F 2), Р-фибриногена (FGB), рецептора агрегации тромбоцитов Ilb/IIIa (GP Ша), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) у больных молодого возраста в остром периоде ишемического инсульта.
Выявлены статистически достоверные различия между частотой встречаемости мутантного аллеля гена рецептора агрегации тромбоцитов (GP Ша), гена метилентетрагидрофолат редуктазы и тенденция к повышению частоты встречаемости мутантного аллеля гена Р-фибриногена у больных с ишемическим инсультом по сравнению с контрольной группой.
Обнаружена корреляция между наличием -455А - аллеля гена Р-фибриногена и уровнем фибриногена крови, между наличием Т677-аллеля гена MTHFR и уровнем гомоцистеина крови.
Определен относительный риск развития острого нарушения мозгового кровообращения у носителей неблагоприятного генотипа, увеличение которого у них отмечалось в 1,8-2 раза.
Впервые проведено сопоставление клинико-лабораторных данных, нейровизуализационных изменений и результатов генетического обследования у больных с ишемическим инсультом молодого возраста.
Основываясь на клинико-лабораторных показателях, данных молеку-лярно-генетического обследования, с учетом выявленного полиморфизма гена GP Ша, доказана необходимость проведения антиагрегантной терапии.
Выявлено, что применение доступного морфофункционального метода исследования внутрисосудистой активации тромбоцитов позволяет оценивать степень нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных молодого возраста в остром периоде ишемического инсульта и при проведении дез-агрегантной терапии. На основании полученных данных обосновано формирование группы больных молодого возраста для диспансерного наблюдения.
Полученные данные могут быть использованы в лечебных учреждениях терапевтического и неврологического профиля для проведения диагностики, прогнозирования течения заболевания, профилактического лечения. Проведение комплексного исследования больных с церебральными жалобами, включающее: изучение показателей крови, ЭКГ, ЭХО-КГ, суточное монито-рирование по Холтеру, проведение КТ, МРТ, МР-АГ головного мозга, моле-кулярно-генетическое обследование, позволит выявить группы риска больных, имеющих патологические изменения магистральных сосудов головного мозга, варианты развития виллизиева круга, больных молодого возраста-генетически предрасположенных к ишемическому инсульту, молодых женщин, которым противопоказано применение оральных контрацептивов.
При выявлении полиморфизма гена GP Ша у больных с ишемическим инсультом показана дезагрегантная терапия под контролем внутрисосудистой активации тромбоцитов.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику неврологических отделений Мариинской больницы, используются в педагогической работе кафедры нервных болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Основные положения работы обсуждались и были положительно оценены на X Всероссийском съезде «Нейроиммуннология» (СПб, 2001), научно-практических конференциях «Городская многопрофильная больница: актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения» (СПб, 2000), на юбилейной научно-практической конференции «Городская Мариинская больница СПбГПМА» (СПб, 2003). Работа докладывалась и оценена положительно на заседании проблемной комиссии и на расширенных заседаниях кафедры нервных болезней СПбПМА, городском обществе неврологов Санкт-Петербурга (2003).
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Положения, выносимые на защиту
1. Ведущими причинами ишемического инсульта в молодом возрасте являются гипертоническая болезнь, заболевание сердца ревматической природы, наличие вариантов развития виллизиева круга, патологической извитости магистральных сосудов головного мозга, нарушение в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. У пожилых больных среди этиологических факторов ОНМК по ишемическому типу преимущество имеют атеросклероз, гипертоническая болезнь, различные формы сердечной аритмии.
2. Наличие генетической мутации тромбофильных генов ведет к нарушению гемостатического равновесия и может являться самостоятельным фактором риска развития ишемического инсульта у молодых больных.
3. Клинические проявления ОНМК у молодых больных имеют особенности. Начало развития инсульта чаще днем, во время эмоционального и физического напряжения. Характерным является поражение вертебрально-базилярного бассейна с негрубым двигательным дефектом, имеющим быстрый регресс.
4. Диагностический комплекс ОНМК у молодых больных должен включать:
-для исключения кардиальных причин инсульта: ЭКГ, ЭХО-КГ, в том числе транс - эзофагиальную, мониторирование по Холтеру. -нейровизуализационные методы - МРТ и МР-АГ в связи с тем, что у молодых больных очаги ишемии имеют небольшие размеры (1-1,5 см.), не всегда верифицируемые методом КТ.
5. Молекулярно-генетическое исследование и углубленное изучение гемостаза с оценкой морфофункционального состояния тромбоцитов необходимо для выработки тактики ведения пациентов с ишемическим инсультом молодого возраста.
6. Диспансеризация больных с ОНМК с проведением гипотензивной, вазоактивной, антиагрегантной терапии позволяет уменьшить вероятность повторного ишемического инсульта у лиц молодого возраста.