Методы экстрагирования, применяемые на фармацевтических производствах
На крупных фармацевтических предприятиях используются различные методы экстрагирования, среди которых различают статические и динамические, прерывные и непрерывные технологические процессы.
При статических способах экстрагирования экстрагент поступает на сырье периодически, а вытяжку получают в один или несколько пришов. Примером статического способа экстрагирования является мацерация (настаивание). Метод заключается в настаивании растительного материала в мацерационном баке с необходимым количеством экстрагента при комнатной температуре в течение 7 суток и периодическом перемешивании мешалкой. Затем сырье отжимают, замеряют объем, промывают чистым экстрагентом (в количестве, равном оставшемуся сырью), отжимают повторно, обе порции экстрагента объединяют.
Несмотря на периодическое перемешивание, процесс извлечения протекает медленно и метод малоэффективен. Для интенсификации
процесса используют перемешивание во вращающихся мацераци- онных баках или процесс мацерации сопровождают циркуляцией экстрагента, т.е.
Ремацерация, или дробная мацерация является разновидностью метода мацерации и заключается в повторном экстрагировании исходного растительного материала отдельными сменяющимися порциями экстрагента. Время настаивания подбирается индивидуально в зависимости от свойств растительною материала. Периодическая смена экстрагента позволяет при меньшей затрате времени на извлечение полнее истощить сырье и уменьшить потери на диффузию. Ремацерация широко применяется в фармацевтической практике. Модификацией этого метода является сочетание ремацерации с циркуляцией экстрагента через слой сырья.
Перспективно использование метода дробной мацерации с прессованием сырья. Сырье замачивают и после набухания отжимают на вальцевых мельницах или гидравлических прессах. Этот процесс повторяют несколько раз до установления равновесной концентрации. Извлечение содержит большое количество экстрагируемых веществ, поскольку в шроте остается незначительный объем вьггяжки.
Динамические методы экстрагирования предусматривают постоянную смену экстрагента либо экстрагента и сырья. Сырье и экстрагент при этом загружают периодически, а извлечение сливают непрерывно, или загрузка сырья, экстрагента и получение вьггяжки идут непрерывно. Выбор метода определяется эффективностью производства готового продукта и зависит от свойств экстрагента и структуры растительного материала.
Перколяция заключается в экстрагировании растительного материала путем промывания его медленным и непрерывным потоком экстрагента, поступающего в емкость для экстрагирования (перко- лятор) сверху, реже снизу. Скорость добавления экстрагента должна быть равной скорости вытекания вытяжки, чтобы толщина слоя экстрагента над материалом (зеркало) не изменялась.
Процесс перколяции состоит из следующих стадий: замачивание растительного сыры, загрузка перколятора, настаивание, перколяция.
Замачивание сыры обычно проводят вне перколятора половинным или равным количеством экстрагента по отношению к массе сырья в течение 4-5 ч без перемешивания. Скорость смачивания и набухания сырья зависит от пористости (размера пустот внутри растительной ткани) и порозности сырья (величины пустот между
частями измельченного материала). Чем больше пористость сырья, тем больше образуется внутреннего сока; порозность связана с количеством внешнего сока. И пористость, и порозность сырья обусловливают его поглощающую способность, которая находится в прямой зависимости от степени его измельчения. Набухший материал порциями равномерно и плотно укладывают на ситчатое дно перколятора. Предварительное смачивание и набухание сырья исключает образование воздушных полостей, препятствующих прохождению экстрагента.
Если сырье способно легко слеживаться, то его укладывают слоями, перекладывая специальными ситовидными прокладками. Сверху материал покрывают полотном и прижимают перфорированным диском, чтобы сырье не всплывало. При открытом кране (для вытеснения воздуха) перколятор заполняют экстрагентом сверху или снизу до “зеркала” толщиной 30-40 мм. Настаивание осуществляют в течение 24-48 ч. Для многих видов сырья настаивание может быть менее продолжительным, а для некоторых видов оно вообще исключается, если растительный материал прошел стадию намачивания. Далее проводится непосредственно перколяция, т.е. пропускание экстрагента через слой сырья и выход готового продукта. Скорость подачи экстрагента на сырье должна быть равна скорости перколирования (1/24 и 1/48 рабочего объема перколятора в час).
При приготовлении настоек, густых и сухих экстрактов перколирование заканчивается получением вытяжки за один прием, а при получении жидких экстрактов — в 2 приема, причем сначала собирают 85 объемных частей вытяжки, а затем экстрагируют до полного истощения сырья. Последнюю вытяжку упаривают до 15 объемных частей и присоединяют к ранее полученной.
Реперколяция — повторная (многократная) перколяция, позволяющая максимально использовать растворяющую способность экстрагента и получать концентрированные вытяжки без выпаривания. Реперколяция проводится в батарее из 3-5 и более перколяторов по принципу противотока, чистым экстрагентом перколируется первая порция сырья, а последующее сырье экстрагируется извлечениями, полученными из предыдущих перколяторов. Известно много модификаций метода реперколяции: “реперколяция с делением сырья на равные части с незаконченным циклом”, “реперколяция с делением сырья на равные части с законченным циклом”, “реперколяция по
Босину”, “реперколяция с делением сырья на неравномерные части”.
Противоточное экстрагирование представляет собой интенсифицированный метод экстракции, заключающийся в многоступенчатом передвижении экстрагента навстречу от более истощенного к менее истощенному сырью до насыщения экстрактивными веществами. Процесс проводится обычно в батарее из 4-5 экстракторов на крупных предприятиях. Метод позволяет максимально истощить сырье в каждом экстракторе.
Более совершенным является противоточное экстрагирование в экстракторах непрерывного действия, где взаимно перемещается сырье и экстрагент навстречу друг другу. Такое экстрагирование осуществляется в дисковом, пружинно-лопастном, шнековом и других аппаратах. Этим методом получают извлечения для приготовления большинства новогаленовых препаратов.
Циркуляционное экстрагирование основано на круговороте экстрагента, т.е. многократном извлечении растительного сырья одной и той же порцией летучего экстрагента (эфира, хлороформа, хлористого метилена и т.д.). Процесс проводят в замкнутом аппарате типа “Сокслет”. Циркуляция экстрагента повторяется 10-15 раз до истощения растительного материала. Полученную вытяжку концентрируют отгонкой экстрагента. Концентрированный раствор экстрактивных веществ остается в испарителе.
Этим способом получают вытяжку для приготовления густого экстракта мужского папоротника и адонизида. При экстрагировании извлекаются не только биологически активные, но и сопутствующие вещества, одни из которых являются полезными, играя определенную роль в лечебном эффекте, другие же — балластными, загрязняющими вытяжку. Поэтому извлечения подвергают очистке.
В зависимости от вида лекарственной формы очистка вытяжки проводится разными способами, обеспечивающими ее различную глубину. Галеновые препараты подвергают только первичной очистке — осветлению и частичному удалению сопровождающих веществ для повышения стабильности при хранении.
Экстракты, помимо отстаивания, очищают спиртоочисткой, применением адсорбентов, кипячением вытяжки и другими способами с последующим фильтрованием. Новогаленовые препараты максимально освобождаются от балластных веществ. Глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих веществ (смол, таннидов и др.), позволяет использовать их для инъекционного введения.
Для минимального извлечения балластгных веществ в процессе получения вьггяжки экстрагент подбирается с таким учетом, чтобы он максимально извлекал комплекс действующих веществ и как можно меньше сопутствующих, а также легко десорбировал биологически активные вещества из растительного материала. Этим объясняется использование для экстракции комплекса растворителей. Приемы и способы очистки первичных извлечений для новогалено- Вых препаратов весьма разнообразны и индивидуальны. Широко используется фракционное осаждение действующих или балластных веществ. Это достигается сменой растворителя. Например, при получении адонизида действующие вещества экстрагируют хлороформно-спиртовой смесью, и чтобы освободиться от балластных веществ, частично отгоняют экстрагент и добавляют воду. Гидрофобные вещества (смолы, хлорофилл) выпадают в осадок и удаляются фильтрованием. Добавлением к водным растворам этилового спирта в концентрации не менее 50% осаждаются белки, слизи, пектины и другие ВМС. Для осаждения белков, слизей, камедей, пектинов применяют также прием высаливания, т.е. добавление насыщенных растворов сильных электролитов (натрия хлорида, натрия сульфата, аммония хлорида и др.).
Для очистки широко используются адсорбенты — твердые пористые вещества с большой удельной поверхностью (алюминия оксид, силикагель, уголь активированный, кизельгур, иногда бентониты).
При очистке новогаленовых препаратов и получении чистых Природных веществ широко используется жидкостная экстракция. Сущность ее состоит в переходе вещества из одной жидкости (раствора) в другую, не смешивающуюся с первой. При жидкостной Экстракции всегда имеются две фазы, и переход из одной фазы в Другую подчиняется законам массопередачи, растворимости и межфазного равновесия. Жидкостная экстракция протекает ступенчато и непрерывно. Аппаратура для жидкостной экстракции может работать по принципу гравитации и механического перемешивания. По принципу гравитации работают различные насадочные колонки, которые могут быть с ситчатыми тарелками (перфораторами), полочного типа, распылительные и других конструкций. Среди аппаратов с механическим перемешиванием нашли применение колонки с мешалками и центробежные экстракторы, использующие центробежную силу для разделения и смешивания фаз.
Стандартизация извлечений проводится в соответствии с требованиями ГФ или ФС (ВФС) по содержанию действующих веществ, которые определяются как химическими методами (содержащие алкалоиды, дубильные вещества, эфирные масла, органические кислоты и некоторые другие вещества), так и биологическими (содержащие гликозиды сердечной группы и горькие вещества). В настойках и жидких экстрактах определяют содержание спирта или плотность, сухой остаток; в галеновых и новогаленовых препаратах — содержание тяжелых металлов; в густых и сухих экстрактах — влаги.
Если количество действующих веществ в препаратах выше установленного предела, их разбавляют добавлением чистого экстрагента или препарата с более низким содержанием действующих веществ. При содержании биологически активных веществ в препарате ниже нормы его доводят до стандарта смешиванием с более концентрированным. Густые экстракты разбавляют декстрином, различными сахарами (сахароза, лактоза, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит), патокой и др., а сухие экстракты — декстрином, сахарами, аэросилом и другими веществами, разрешенными к медицинскому применению.
Хранение экстракционных препаратов осуществляется в соответствии с их физико-химическими свойствами в упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного срока годности, в прохладном, защищенном от света месте. В процессе хранения настоек и жидких экстрактов возможно выпадение осадков. Их отфильтровывают и проверяют содержание действующих веществ. Если они соответствуют требованиям, их считают годными к употреблению.
При продолжительном хранении в холоде настойка строфанта становится мутной, выделяется рыхлый, беловатый осадок. При внесении настойки в теплое помещение необходимо, чтобы осадок растворился. Настойка валерианы должна храниться при температуре 12-15°С.